宇道生物正試圖用嶄新的“制藥方法論”批量化開發(fā)藥物。（受訪者供圖）
人工智能（AI）正在大幅增強人類對抗疾病的能力。在上海，新涌現(xiàn)的多家創(chuàng)業(yè)公司在AI助力下，瞄準最難啃的硬骨頭，嘗試新靶點、創(chuàng)造新分子。值得一提的是，在這一新興領域，相關團隊正以最小的體量、最快的速度、最高的成功率，追逐最好的成果。可以說，創(chuàng)新帶來的爆發(fā)力盡顯無疑。
“宇宙元素”取名的背后
AI制藥的創(chuàng)新爆發(fā)力，在于它能以超常規(guī)的方式和效率，做到人所做不到的事。
AI藥企新銳星藥科技的創(chuàng)始人兼CEO李成濤很喜歡講述一個關于科學家、藥物和宇宙的故事：傳統(tǒng)新藥研發(fā)就像大海撈針，針對靶點，從海量分子中層層篩選，直到找出最合適的做成藥物。迄今，人類已合成多達數(shù)十億種分子，但全世界真正獲批的原創(chuàng)小分子藥一共只有上千種。而在理論上，可能成藥的化合物種類多達10的60次方，這個數(shù)字就是在“1”后面有60個“0”。與之相比，人類曾經(jīng)做過的嘗試，比滄海一粟更微不足道，唯有置于廣袤的宇宙背景下，想象一粒沙子之于整個星系。
可以說，人類有待探索的新藥空間幾近無限，但方法卻必須改變。星藥科技的英文名Galixir，源自“Galaxy（星系）”和“Elixir（萬能藥）”。李成濤說，取名的初衷就是想借AI之力，探索浩瀚的化合物“宇宙”，從中發(fā)現(xiàn)能治愈疾病的點點星光。
成立4年來，星藥科技不斷創(chuàng)新算法，讓AI在“通讀”生物與化學大數(shù)據(jù)之后，可以從中提煉出蛋白質(zhì)、藥物和疾病之間的連接。AI可以跳過實驗室，直接算出分子與靶點的結(jié)合能力；它還可以超越人類的思維，直接設計出那些從未合成過、甚至從未想象到的分子，這更是傳統(tǒng)方法無法企及的。在一個項目中，星藥科技曾用自研的AI模型，針對一種自身免疫性疾病靶點生成了上千萬種虛擬化合物。接著，在短短一個月內(nèi)，由計算機仔細篩查每一種的成藥性，選出3個分子。而后，AI繼續(xù)圍繞分子結(jié)構進一步“打磨”，經(jīng)過80多個分子的迭代，最終順利提名能用于臨床試驗的候選化合物。
有意思的是，另一家代表性AI藥企——上海宇道生物技術有限公司，其英文名Nutshell（果殼）也帶有滿滿的宇宙元素。聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼CEO沈倩誠告訴記者，該名取自物理學家霍金的名著《果殼中的宇宙》。這本探討宇宙起源、黑洞等的名著提出，人類或許能利用“蟲洞”這條“時空密道”實現(xiàn)星際旅行。而宇道生物的夢想，就是用AI找出藥物靶點中的調(diào)控“蟲洞”。
在人類蛋白質(zhì)組中，相對易成藥的靶點只占15%，卻貢獻了超過95%的藥物。隨著這些“容易摘的桃子”近乎被摘完，科學家不得不將精力放到難成藥靶點上。研究發(fā)現(xiàn)，難成藥靶點中的變構位點，存在一種近乎“蟲洞”的特殊效應，借此可以開發(fā)新藥。過去，挖“蟲洞”大多是碰運氣，但AI展現(xiàn)出了洞悉“蟲洞”奧妙的潛力，從而讓開發(fā)變構藥物從早年的盲目探索變得理性tangxin。目前，宇道生物開發(fā)的“AI+物理學”平臺，可以深入挖掘蛋白結(jié)構的運動規(guī)律，其預測隱藏變構位點的成功率接近80%。
十年磨一劍，水到渠成
目前，AI制藥已經(jīng)在上海、在張江出現(xiàn)集聚爆發(fā)態(tài)勢，而這其實是十年磨一劍、水到渠成的結(jié)果。
針對難成藥靶點的變構藥物開發(fā)，是當前新藥研發(fā)的前沿之一。但是，宇道生物核心團隊已在此領域默默深耕十多年。早在2009年，宇道生物創(chuàng)始人就開始涉足該領域，迄今共發(fā)表相關論文100多篇。同時，他們又在世界上推出第一個也是目前最大的變構數(shù)據(jù)中心，目前仍支撐著許多科研院所和企業(yè)的研究。創(chuàng)立公司之后，他們還開發(fā)多種針對變構藥物研發(fā)的專有算法，推進多個變構藥物管線。可以說，無論學術研究還是成果轉(zhuǎn)化，宇道生物都站在了高點。
星藥科技同樣有著充分的技術自信。李成濤從清華大學清華學堂計算機科學實驗班（“姚班”）畢業(yè)后赴美，獲麻省理工學院博士學位，并在頂級學術會議上發(fā)表過10多篇論文，是AI制藥頂尖學者之一。2019年回國創(chuàng)業(yè)，他帶領團隊首創(chuàng)了多個世界領先的AI藥物研發(fā)模型。
從做頂尖研究，到做頂尖企業(yè)，之間還需要一個契機。沈倩誠說，當年起步時，國內(nèi)創(chuàng)新氛圍與現(xiàn)在相去甚遠，外界并不相信中國企業(yè)可以在技術前沿拿到首創(chuàng)成果，資本也不愿投入。但2016年前后，隨著國家政策的帶動，原創(chuàng)新藥研發(fā)獲得前所未有的支持，宇道生物在2018年拿到天使投資，之后又連續(xù)完成多輪融資。
CPU般極度精簡的團隊
AI驅(qū)動下，疊加張江藥谷強大的創(chuàng)新配套能力，以及上海悉心打造的算力基礎服務，AI制藥領域的創(chuàng)業(yè)公司，能以異常精簡的規(guī)模，集聚起強大能量，去追逐遠大目標。
星藥科技在上海、北京、深圳都有布點，但加起來僅數(shù)十人。宇道生物集中在浦東張江，所有員工不足60人。但在產(chǎn)出上，兩家公司都已在多條管線完成布局，體現(xiàn)出強大能量。究其原因，一方面是因為AI本身的高效，可以節(jié)省大量人力，另一方面，新藥研發(fā)的非核心環(huán)節(jié)，比如生物和化學實驗，AI藥企能以外包方式交給各類研發(fā)服務商。即使是算法訓練和計算模擬環(huán)節(jié)，也可以不用自己建機房、養(yǎng)團隊——目前，宇道生物的算力絕大部分來自公有云平臺，在國內(nèi)他們也是藥物研發(fā)領域最大的云計算用戶之一。
整體上，按沈倩誠所說，精簡的團隊就像是電腦的CPU（中央處理器）芯片，只專注于最核心環(huán)節(jié)，解決最困難問題，基于十年磨一劍打造的技術和算法，以極小的“體積”和“功耗”，輸出強大的能力。
事實上，技術模式的變化也帶來產(chǎn)業(yè)模式之變。李成濤表示，星藥科技已形成以AI為核心、以科技為驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)能力閉環(huán)，大幅提高新藥研發(fā)最艱澀的臨床前環(huán)節(jié)的成功率，使得研發(fā)時間從過去的4年至5年縮短到目前的1年至1年半，研發(fā)成本也更可控。由于AI讓制藥的系統(tǒng)性風險顯著下降，AI藥企不用像傳統(tǒng)生物科技公司那樣只聚焦少數(shù)靶點，而是能以“平臺化”的模式推進研發(fā)。實際上，星藥科技和宇道生物目前都在多條管線上齊頭并進，試圖用他們嶄新的“制藥方法論”批量化開發(fā)藥物。
此外，在AI制藥領域，新研發(fā)還造就了一種新的正循環(huán)：管線更多，就能產(chǎn)生更多數(shù)據(jù)，進而在訓練模型和優(yōu)化算法方面更高效；隨后，更強的算法造就更強的AI，進而可以高效推進多條管線——某種意義上說，這有些類似鏈式核裂變反應，一旦越過臨界值，就會迎來核爆點。
作者：張懿
編輯：傅璐
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