宇道生物正試圖用嶄新的“制藥方法論”批量化開發(fā)藥物。（受訪者供圖）
人工智能（AI）正在大幅增強(qiáng)人類對(duì)抗疾病的能力。在上海，新涌現(xiàn)的多家創(chuàng)業(yè)公司在AI助力下，瞄準(zhǔn)最難啃的硬骨頭，嘗試新靶點(diǎn)、創(chuàng)造新分子。值得一提的是，在這一新興領(lǐng)域，相關(guān)團(tuán)隊(duì)正以最小的體量、最快的速度、最高的成功率，追逐最好的成果。可以說，創(chuàng)新帶來的爆發(fā)力盡顯無疑。
“宇宙元素”取名的背后
AI制藥的創(chuàng)新爆發(fā)力，在于它能以超常規(guī)的方式和效率，做到人所做不到的事。
AI藥企新銳星藥科技的創(chuàng)始人兼CEO李成濤很喜歡講述一個(gè)關(guān)于科學(xué)家、藥物和宇宙的故事：傳統(tǒng)新藥研發(fā)就像大海撈針，針對(duì)靶點(diǎn)，從海量分子中層層篩選，直到找出最合適的做成藥物。迄今，人類已合成多達(dá)數(shù)十億種分子，但全世界真正獲批的原創(chuàng)小分子藥一共只有上千種。而在理論上，可能成藥的化合物種類多達(dá)10的60次方，這個(gè)數(shù)字就是在“1”后面有60個(gè)“0”。與之相比，人類曾經(jīng)做過的嘗試，比滄海一粟更微不足道，唯有置于廣袤的宇宙背景下，想象一粒沙子之于整個(gè)星系。
可以說，人類有待探索的新藥空間幾近無限，但方法卻必須改變。星藥科技的英文名Galixir，源自“Galaxy（星系）”和“Elixir（萬能藥）”。李成濤說，取名的初衷就是想借AI之力，探索浩瀚的化合物“宇宙”，從中發(fā)現(xiàn)能治愈疾病的點(diǎn)點(diǎn)星光。
成立4年來，星藥科技不斷創(chuàng)新算法，讓AI在“通讀”生物與化學(xué)大數(shù)據(jù)之后，可以從中提煉出蛋白質(zhì)、藥物和疾病之間的連接。AI可以跳過實(shí)驗(yàn)室，直接算出分子與靶點(diǎn)的結(jié)合能力；它還可以超越人類的思維，直接設(shè)計(jì)出那些從未合成過、甚至從未想象到的分子，這更是傳統(tǒng)方法無法企及的。在一個(gè)項(xiàng)目中，星藥科技曾用自研的AI模型，針對(duì)一種自身免疫性疾病靶點(diǎn)生成了上千萬種虛擬化合物。接著，在短短一個(gè)月內(nèi)，由計(jì)算機(jī)仔細(xì)篩查每一種的成藥性，選出3個(gè)分子。而后，AI繼續(xù)圍繞分子結(jié)構(gòu)進(jìn)一步“打磨”，經(jīng)過80多個(gè)分子的迭代，最終順利提名能用于臨床試驗(yàn)的候選化合物。
有意思的是，另一家代表性AI藥企——上海宇道生物技術(shù)有限公司，其英文名Nutshell（果殼）也帶有滿滿的宇宙元素。聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼CEO沈倩誠(chéng)告訴記者，該名取自物理學(xué)家霍金的名著《果殼中的宇宙》。這本探討宇宙起源、黑洞等的名著提出，人類或許能利用“蟲洞”這條“時(shí)空密道”實(shí)現(xiàn)星際旅行。而宇道生物的夢(mèng)想，就是用AI找出藥物靶點(diǎn)中的調(diào)控“蟲洞”。
在人類蛋白質(zhì)組中，相對(duì)易成藥的靶點(diǎn)只占15%，卻貢獻(xiàn)了超過95%的藥物。隨著這些“容易摘的桃子”近乎被摘完，科學(xué)家不得不將精力放到難成藥靶點(diǎn)上。研究發(fā)現(xiàn)，難成藥靶點(diǎn)中的變構(gòu)位點(diǎn)，存在一種近乎“蟲洞”的特殊效應(yīng)，借此可以開發(fā)新藥。過去，挖“蟲洞”大多是碰運(yùn)氣，但AI展現(xiàn)出了洞悉“蟲洞”奧妙的潛力，從而讓開發(fā)變構(gòu)藥物從早年的盲目探索變得理性tangxin。目前，宇道生物開發(fā)的“AI+物理學(xué)”平臺(tái)，可以深入挖掘蛋白結(jié)構(gòu)的運(yùn)動(dòng)規(guī)律，其預(yù)測(cè)隱藏變構(gòu)位點(diǎn)的成功率接近80%。
十年磨一劍，水到渠成
目前，AI制藥已經(jīng)在上海、在張江出現(xiàn)集聚爆發(fā)態(tài)勢(shì)，而這其實(shí)是十年磨一劍、水到渠成的結(jié)果。
針對(duì)難成藥靶點(diǎn)的變構(gòu)藥物開發(fā)，是當(dāng)前新藥研發(fā)的前沿之一。但是，宇道生物核心團(tuán)隊(duì)已在此領(lǐng)域默默深耕十多年。早在2009年，宇道生物創(chuàng)始人就開始涉足該領(lǐng)域，迄今共發(fā)表相關(guān)論文100多篇。同時(shí)，他們又在世界上推出第一個(gè)也是目前最大的變構(gòu)數(shù)據(jù)中心，目前仍支撐著許多科研院所和企業(yè)的研究。創(chuàng)立公司之后，他們還開發(fā)多種針對(duì)變構(gòu)藥物研發(fā)的專有算法，推進(jìn)多個(gè)變構(gòu)藥物管線。可以說，無論學(xué)術(shù)研究還是成果轉(zhuǎn)化，宇道生物都站在了高點(diǎn)。
星藥科技同樣有著充分的技術(shù)自信。李成濤從清華大學(xué)清華學(xué)堂計(jì)算機(jī)科學(xué)實(shí)驗(yàn)班（“姚班”）畢業(yè)后赴美，獲麻省理工學(xué)院博士學(xué)位，并在頂級(jí)學(xué)術(shù)會(huì)議上發(fā)表過10多篇論文，是AI制藥頂尖學(xué)者之一。2019年回國(guó)創(chuàng)業(yè)，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)了多個(gè)世界領(lǐng)先的AI藥物研發(fā)模型。
從做頂尖研究，到做頂尖企業(yè)，之間還需要一個(gè)契機(jī)。沈倩誠(chéng)說，當(dāng)年起步時(shí)，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新氛圍與現(xiàn)在相去甚遠(yuǎn)，外界并不相信中國(guó)企業(yè)可以在技術(shù)前沿拿到首創(chuàng)成果，資本也不愿投入。但2016年前后，隨著國(guó)家政策的帶動(dòng)，原創(chuàng)新藥研發(fā)獲得前所未有的支持，宇道生物在2018年拿到天使投資，之后又連續(xù)完成多輪融資。
CPU般極度精簡(jiǎn)的團(tuán)隊(duì)
AI驅(qū)動(dòng)下，疊加張江藥谷強(qiáng)大的創(chuàng)新配套能力，以及上海悉心打造的算力基礎(chǔ)服務(wù)，AI制藥領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)公司，能以異常精簡(jiǎn)的規(guī)模，集聚起強(qiáng)大能量，去追逐遠(yuǎn)大目標(biāo)。
星藥科技在上海、北京、深圳都有布點(diǎn)，但加起來僅數(shù)十人。宇道生物集中在浦東張江，所有員工不足60人。但在產(chǎn)出上，兩家公司都已在多條管線完成布局，體現(xiàn)出強(qiáng)大能量。究其原因，一方面是因?yàn)锳I本身的高效，可以節(jié)省大量人力，另一方面，新藥研發(fā)的非核心環(huán)節(jié)，比如生物和化學(xué)實(shí)驗(yàn)，AI藥企能以外包方式交給各類研發(fā)服務(wù)商。即使是算法訓(xùn)練和計(jì)算模擬環(huán)節(jié)，也可以不用自己建機(jī)房、養(yǎng)團(tuán)隊(duì)——目前，宇道生物的算力絕大部分來自公有云平臺(tái)，在國(guó)內(nèi)他們也是藥物研發(fā)領(lǐng)域最大的云計(jì)算用戶之一。
整體上，按沈倩誠(chéng)所說，精簡(jiǎn)的團(tuán)隊(duì)就像是電腦的CPU（中央處理器）芯片，只專注于最核心環(huán)節(jié)，解決最困難問題，基于十年磨一劍打造的技術(shù)和算法，以極小的“體積”和“功耗”，輸出強(qiáng)大的能力。
事實(shí)上，技術(shù)模式的變化也帶來產(chǎn)業(yè)模式之變。李成濤表示，星藥科技已形成以AI為核心、以科技為驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)能力閉環(huán)，大幅提高新藥研發(fā)最艱澀的臨床前環(huán)節(jié)的成功率，使得研發(fā)時(shí)間從過去的4年至5年縮短到目前的1年至1年半，研發(fā)成本也更可控。由于AI讓制藥的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，AI藥企不用像傳統(tǒng)生物科技公司那樣只聚焦少數(shù)靶點(diǎn)，而是能以“平臺(tái)化”的模式推進(jìn)研發(fā)。實(shí)際上，星藥科技和宇道生物目前都在多條管線上齊頭并進(jìn)，試圖用他們嶄新的“制藥方法論”批量化開發(fā)藥物。
此外，在AI制藥領(lǐng)域，新研發(fā)還造就了一種新的正循環(huán)：管線更多，就能產(chǎn)生更多數(shù)據(jù)，進(jìn)而在訓(xùn)練模型和優(yōu)化算法方面更高效；隨后，更強(qiáng)的算法造就更強(qiáng)的AI，進(jìn)而可以高效推進(jìn)多條管線——某種意義上說，這有些類似鏈?zhǔn)胶肆炎兎磻?yīng)，一旦越過臨界值，就會(huì)迎來核爆點(diǎn)。
作者：張懿
編輯：傅璐
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