在同行眼中，劉宏利當初算是一腔孤勇走上創業之路：2008年，那時乙肝病毒怎么進入肝細胞的原理還沒被發現，生物醫藥創業土壤也并不像近些年這般成熟，甚至國際上也鮮有公司在做乙肝創新藥，這種環境之下他依然選擇離開大公司創立賀普藥業，一個人在實驗室開啟了在乙肝領域的探索。
如今14年過去了，劉宏利帶領團隊研發出賀普拉肽（Hepalatide），該創新藥可有效阻斷乙肝病毒進入肝細胞，目前已進入II期臨床研發階段，有望改善慢性乙肝治療效果乃至臨床治愈乙肝；同時，還獲得了國內首個丁肝適應癥II/III期臨床批件。全球僅有兩家公司研發丁肝病毒進入阻斷的多肽藥物，賀普藥業就是其中一。
賀普藥業創始人兼董事長劉宏利
01
臨床需求那么迫切
不試怎么知道行不行？
劉宏利說特別喜歡在醫學前沿做創新，這股熱情支撐他做了兩次大的改變：第一次是從放下醫生這個穩定的職業，進入上海三維生物技術有限公司擔任總裁助理，同時負責臨床醫學研究；第二次便是創業。
“三維生物也是一家做創新藥的公司，我在其中參與并見證了世界首個溶瘤病毒藥物從研發到上市，這給了我信心重拾大學期間在乙肝的研究方向，走上研發新藥的創業之路。”劉宏利在第三軍醫大學從本科讀到博士，在免疫學領域中重點研究乙肝病毒。
創業做創新藥在今天并不少見，但在2008年前后，依然是極少數人的選擇。那時正值跨國生物醫藥公司在張江迎來快速發展期，當時劉宏利身邊很多朋友選擇進入確定性更高的大公司，而促使他選擇更為崎嶇的“小路”的核心原因是：中國是乙肝病患大國，但乙肝患者長期面臨用藥選擇少、治療效果欠佳的局面。
機會背后其實是棘手難題。乙肝病毒從20世紀70年代就被確認了，但是經過40多年的醫學發展，世界頂尖科學家都沒能找到它是通過什么受體進入肝細胞。
因此，在乙肝病理都沒有搞清楚的情況下，藥物研發者猶如在黑暗中摸索，這也導致不是絕癥的乙肝帶來了廣泛的危害：全球約有3億慢性乙肝病毒感染者，其中每年都有將近100萬人死于由乙肝病毒感染引起的相關疾病，其導致的肝硬化和肝癌在中國每年奪走30萬人的生命。
02
正面找不到乙肝病毒受體
從側面去阻斷它進入
“乙肝患者主要分布在欠發達地區，加上乙肝病毒受體一直沒找到，這就意味著研發新藥大概率是在做高風險、低收益的事情。在歐美企業主導創新藥研發的環境下，乙肝過去一直是冷門賽道，最近幾年才開始熱起來。”劉宏利分享道。
因此，劉宏利對前方的困難是有所預估的。在賀普藥業成立的2008年，公司只有劉宏利一個人。
在一片漆黑中摸索，早期人多了也沒用，我們要低成本運作才能堅持下來。
巧合的是，同樣也是2008年，在距離賀普藥業千里之外的北京，從哈佛醫學院歸來的李文輝加入北京生命科學研究所，他帶著團隊開始研究乙肝受體，四年間不僅沒找到確定答案，甚至連一篇相關論文都沒發表。
李文輝在接受媒體采訪時說，如果說一般病毒受體是香山的高度，那么乙肝的受體至少是華山或者更高的高度，攻堅難度不在一個數量級。
怎么直觀來理解乙肝病毒的威力以及找到受體的難度？李文輝曾表示，乙肝病毒只有40納米，是一根頭發絲的萬分之一。乙肝的基因組大小和人的細胞核基因組之比可以達到1:100萬倍。
這個比例相當于一個1.2米的小孩站在了地球上，然后把整個地球搞得天翻地覆。
面對如此復雜的問題，劉宏利的辦法是用最直接的邏輯來理解：病毒是找到受體才能進入細胞里面進行快速復制，受體好比是門，如果找不到門，先把另外一把被改裝的鑰匙插進鎖里面，是不是也能阻斷病毒進入？
從這個科學猜想入手，接著快速行動投入創業，劉宏利兩次申請到國家科技重大專項的立項資金，他帶著團隊一頭扎進乙肝領域開始“摸黑”的5年。
03
“摸黑”前行，比巨頭更快找到突破點
“雖然‘摸黑’出發，但我們不是亂試，因為行業已積累了大量的科學數據和研究，我們可以從中汲取經驗找到突破口。”賀普藥業研發部范翠麗博士告訴張通社，比如在已發表的乙肝病毒研究文獻中，先后有學者對來自于乙肝病毒前S1段不同長度的序列進行體外阻斷乙肝病毒效力的實驗。糖心vlog入口
如前文所述，劉宏利想做的是，找出一段乙肝病毒的氨基酸序列阻斷病毒與受體結合。“可以這么簡單來理解，病毒和肝細胞的表面，都有各自的抓手，兩個抓手一結合，病毒就能進入細胞內進行瘋狂復制。我們模擬病毒表面把手起關鍵作用的序列，相當于制做一把壞掉的‘鑰匙’搶先塞進病毒受體的‘門鎖’里，起到阻斷病毒進入的效果。”范翠麗博士解釋說。
圖：賀普藥業實驗室一角
在賀普的實驗室里，劉宏利帶領團隊自建動物模型、細胞模型，確定用乙肝病毒前S1段中關鍵序列合成阻斷藥物，最終發現不管是高劑量組還是低劑量組，都證明了藥物在動物體內有效阻斷了乙肝病毒。
從實驗室結果到臨床驗證道路依然是漫長的，成藥性如何、安全性問題、制藥成本等問題都需要一一解決。到2012年10月份，賀普藥業團隊經過一步一步地努力，終于把毒理學安全評價、原料藥學制劑藥學、藥效藥理學等所有IND材料都準備齊，遞交到國家CDE（國家藥品審評中心）進行臨床申請。“那時CRO公司不像現在這么成熟，所有事情我們都需要親力親為。”創業初期，劉宏利在實驗室留宿做試驗是常有的事情。
同樣也是在2012年這一年的年底，李文輝團隊發表論文確定了乙肝病毒受體——NTCP（牛磺膽酸鈉共轉運蛋白）。這項研究被認為是乙肝研究領域的巨大進步，對病毒性肝炎的基礎與臨床研究都將產生深遠的影響。
自李文輝團隊明確乙肝受體之后，產業界對攻破乙肝的信心也隨之增長。因為長時間堅守乙肝多肽藥物研發，在同類藥物方向上賀普藥業走在了全球前端。2013年，賀普藥業獲浦東生物醫藥產業發展基金2500萬元投資；2014年拿到一期乙肝臨床批件，藥物研發自此從臨床前進入臨床研究階段。
04
針對無藥可治的丁肝，先推創新藥
在研究乙肝的過程中，劉宏利發現，其實國內丁肝患者不少，面臨的問題更為緊迫：無藥可治，且惡化速度快。
世界衛生組織官網發布的信息顯示，丁型肝炎是一種由丁型肝炎病毒引起的肝臟炎癥，這種病毒依靠乙型肝炎病毒包膜進入到肝細胞進行自身復制，沒有乙型肝炎病毒就不會出現丁型肝炎感染。丁型肝炎病毒與乙型肝炎病毒合并感染被認為是慢性病毒性肝炎的最嚴重形式，丁肝肝硬化風險是乙肝的3倍，肝癌風險是乙肝的9倍。
乙肝丁肝病毒相關圖
劉宏利表示，因為國內建立了乙肝篩查機制但卻無丁肝篩查機制，導致丁肝患者人數被嚴重低估。
我們去跟蹤調查丁肝患者，發現不少患者三五年身體就不行了。當我們調查的時候，發現丁肝患者普遍分布在蒙古、新疆等少數民族，估算下來有100多萬人。這么多患者連一款有效的藥物都沒有，我們就決定先把丁肝藥推上市。
賀普藥業研發部范翠麗博士分享說，從乙肝拓展到丁肝的研發，是關注到丁肝市場急切的臨床需求。“因為乙肝和丁肝病毒包膜相同，病毒跟受體結合的地方也是一樣的，所以賀普拉肽也可以阻斷丁肝病毒的進入。”
另外一家研究丁肝治療多肽藥物的德國公司MYR Pharmaceuticals被美國吉利德科學以14.5億歐元現金收購，其丁肝新藥Bulevirtide在歐洲獲批上市，目前年銷售額在5,000萬美元左右。
乙肝和丁肝病毒進入阻斷多肽的研發曾不被看好，全球只有賀普藥業和MYR Pharmaceuticals苦守于這個領域。“我們申請專利的時間早于他們（MYR Pharmaceuticals），申請專利采用的氨基酸序列只差了一個。我們今年2月獲得國內首個丁肝Ⅱ/Ⅲ期適應癥臨床批件，完成該臨床研究后就可以申報上市。”劉宏利告訴張通社。
在藥品上市節奏明顯加快之際，2022年賀普藥業獲得了張科領弋基金Pre-B輪5,000萬元融資。而這一年，是絕大多數企業普遍喊難的一年。
05
創新之路雖艱難，但后勁也更大
進入2023年，賀普藥業的辦公室更加忙碌。一是要搬家，建新實驗室；二是要加快臨床進度。
“我們也在研發國內首個丁肝的RNA檢測試劑盒，有了便捷的檢測工具之后，對丁肝的診斷也會變得更容易。”劉宏利表示，丁肝藥物上市后首先針對的是國內市場，其次是周邊及臨近國家。”
在劉宏利的規劃中，把丁肝藥物推上市之后，賀普藥業的戰略市場在于乙肝方向。“乙肝是個巨量的市場，目前的治愈率只有百分之個位數，我們現在的臨床數據顯示治愈率能在此基礎上上一個大大的臺階，預計后續還能提升。”
“乙肝這個病毒非常有意思，它感染肝細胞特別高效，一個病毒就能把一個機體感染，而且它只感染肝細胞，這個特點令乙肝病毒非常適合用在基因治療上，比如用于治療血友病、糖尿病等疾病。走一條完全創新之路，我們會看到別人看不到的風景，這些新發現又會成為下一個新藥的研究方向。”劉宏利表示，現在完全沒時間和精力去做仿制藥，因為后續可以做的創新藥源源不斷。
賀普藥業的管線后續會持續擴建，但團隊始終會保持小而精，這是劉宏利對未來的預期。“中國的生物醫藥生態比十年前進步太多，如果拿服裝行業來比喻，過去一件衣服從頭到尾我們都要做，現在我們只要出創意圖紙，剩下的什么裁、縫、熨、燙這些都不用操心了，賀普藥業把最核心的部分做好就行了。雖然現在我們不到20個人，但是牽扯到外部的人數就非常多。”劉宏利說，現在國內生物醫藥的創業環境達到了國際一流水平。
因為大環境日益完善，以及科學家和創業者們從未停止探索，和人類共存了至少八千年以上的乙肝病毒，至此我們終于見到了被治愈的曙光。“也許十年之內，乙肝就會被治愈。”結合科學界和產業界的進度，劉宏利這樣判斷。
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