在不對(duì)稱合成中，目前常用的主要有三種催化劑：過(guò)渡金屬、生物酶和有機(jī)催化。此前，金屬催化和生物催化已經(jīng)分別在2001年和2018年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。時(shí)至今日，諾貝爾獎(jiǎng)再次垂青不對(duì)稱催化領(lǐng)域，將化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了不對(duì)稱合成中的有機(jī)催化。這一殊榮充分說(shuō)明，有機(jī)分子手性催化劑也具有生物催化劑和金屬有機(jī)催化劑同樣甚至更加高效的催化功能，使其成為催化領(lǐng)域的第三大支柱。
圖1.2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者Benjamin List（左）和David MacMillan（右）
什么是手性？看似相同，卻不一樣
手性現(xiàn)象在自然界廣泛存在，就像我們的左右手，互為鏡像異構(gòu)體，像卻不能完全重合，這種現(xiàn)象就被定義為手性（圖2）。手性可以用在很多方面，大到宏觀星云、行星自轉(zhuǎn)，臺(tái)風(fēng)云圖等，它們都是沿著右手螺旋方向進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，著名的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，永遠(yuǎn)都是右手螺旋。而日常生活中也廣泛存在，例如旋轉(zhuǎn)樓梯、鞋子、手套、剪刀等。互為對(duì)映異構(gòu)體的兩個(gè)手性分子手性藥物的應(yīng)用范圍也很廣，2020年世界銷售額前200位的藥物中，140種是具有手性的。
圖2：手性現(xiàn)象
研究表明，具有手性的藥物其兩個(gè)對(duì)映體在原子組成上完全一致，許多宏觀物理性質(zhì)如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解性等，甚至包括微觀化學(xué)反應(yīng)性能在內(nèi)也完全相同，但值得注意的是，兩個(gè)異構(gòu)體具有明顯不同的生物活性，對(duì)人體的藥物作用也截然不同。一種對(duì)映體是治愈疾病的良藥，另外一種則可能對(duì)疾病治療毫無(wú)作用，甚至產(chǎn)生副作用。這方面的一個(gè)災(zāi)難性例子是20世紀(jì)60年代的沙利度胺丑聞，沙利度胺是典型的手性藥物，其右旋異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜作用，而左旋異構(gòu)體卻是引發(fā)致畸性的罪魁禍?zhǔn)住Ｒ簿褪钦f(shuō)，藥物中有大約50%是“雜質(zhì)”，就是這些雜質(zhì)最終釀成了世界性的治療悲劇。
這一事件讓醫(yī)藥界廣泛關(guān)注藥物的手性構(gòu)型，如何生成具有正確手性構(gòu)型的化合物也成為化學(xué)家面臨的難題。
“不對(duì)稱合成”與 “手性化合物”之間是怎樣的關(guān)系
不對(duì)稱合成即利用簡(jiǎn)單、非手性的原料來(lái)制備具有手性元素的相對(duì)復(fù)雜分子的過(guò)程，是獲得手性化合物單一對(duì)映體的重要手段之一。如何實(shí)現(xiàn)對(duì)手性分子的合成控制，有效合成高純度手性專一性的藥物分子，是擺在科學(xué)家面前的一道難題。為了得到具有特定手性的分子，在藥物的生產(chǎn)過(guò)程中，傳統(tǒng)工藝先通過(guò)普通方法合成左右手性混合的初級(jí)產(chǎn)品，然后進(jìn)行手性拆分，但這種方法浪費(fèi)嚴(yán)重，一般僅有50%的產(chǎn)率。與之相較，直接通過(guò)不對(duì)稱合成特定手性分子的方法更為高效可行。
圖3：氨基酸的手性，其中天然氨基酸為?-構(gòu)型(左圖)
工欲善其事必先利其器，他們的工具徹底改變了分子的結(jié)構(gòu)！
而被授予2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的這一發(fā)現(xiàn)-不對(duì)稱有機(jī)催化，將分子構(gòu)造提升到一個(gè)全新的水平，它不僅使化學(xué)變得更加綠色，而且也使生產(chǎn)不對(duì)稱分子變得更加容易。
比如，有機(jī)催化劑能夠連續(xù)催化好幾步化學(xué)反應(yīng)，這大幅度減少化合物的合成步驟。以非常復(fù)雜的天然分子番木鱉堿為例，在1952年首次合成時(shí)，它需要29步不同的化學(xué)反應(yīng)，而且只有0.0009%的原料最終生成番木鱉堿，其余都在反應(yīng)過(guò)程中浪費(fèi)了。到了2011年，使用有機(jī)催化，研究人員合成番木鱉堿只需12步，并且提高生產(chǎn)效率7000倍。
優(yōu)良的手性催化劑可以在很低劑量下加速反應(yīng)并實(shí)現(xiàn)很好的手性誘導(dǎo)，從而達(dá)到高效合成手性化合物單一對(duì)映體的目的。在不對(duì)稱有機(jī)催化中，手性有機(jī)小分子催化劑一般只含有碳、氫、硫和其他非金屬元素，廉價(jià)易得且反應(yīng)活性較強(qiáng)。更重要的一點(diǎn)是，它不需要過(guò)渡金屬，完全避開(kāi)了重金屬的毒性。同過(guò)渡金屬催化劑苛刻的使用條件相比，有機(jī)催化劑性質(zhì)穩(wěn)定，降低了使用門檻，是非常“經(jīng)濟(jì)”和“綠色”的催化劑，對(duì)綠色化學(xué)和制藥業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要。
利用不對(duì)稱有機(jī)催化，研究人員現(xiàn)在可以相對(duì)簡(jiǎn)單地制造大量不同的不對(duì)稱分子。例如，他們可以人工生產(chǎn)潛在的治療性物質(zhì)，否則只能從稀有植物或深海生物中分離出少量的物質(zhì)。在制藥公司，該方法也被用來(lái)簡(jiǎn)化現(xiàn)有藥品的生產(chǎn)。這方面的例子包括用于治療焦慮和抑郁癥的帕羅西汀，以及用于治療呼吸道感染的抗病毒藥物奧司他韋。
不對(duì)稱催化在應(yīng)用層面面臨哪些挑戰(zhàn)與機(jī)遇？
目前大多數(shù)不對(duì)稱有機(jī)催化反應(yīng)的效率仍不理想，往往需要較大的催化劑用量，這無(wú)疑增加了成本和后續(xù)的純化過(guò)程。而且，目前已經(jīng)商業(yè)化的有機(jī)小分子催化劑數(shù)量還比較有限，限制了不對(duì)稱有機(jī)催化應(yīng)用場(chǎng)景的擴(kuò)展。科學(xué)家們未來(lái)將繼續(xù)致力于發(fā)展新型高效的催化模式、可低負(fù)載量使用的手性有機(jī)催化劑以及催化反應(yīng)來(lái)解決這些制約不對(duì)稱有機(jī)催化走向應(yīng)用的瓶頸問(wèn)題。
在不對(duì)稱有機(jī)催化受到學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可的同時(shí)，工業(yè)界也將關(guān)注并推動(dòng)其研究成果在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。相信在各方的思想碰撞和密切合作過(guò)程中，不對(duì)稱有機(jī)催化有望在不遠(yuǎn)的未來(lái)造福于制藥、材料、精細(xì)化工等行業(yè)。
幾乎所有的生命過(guò)程都是由一連串不對(duì)稱催化生化反應(yīng)所介導(dǎo)的。手性分子構(gòu)成了一半以上的醫(yī)藥產(chǎn)品，包括抗生素、消炎藥和抗腫瘤藥。而新型手性化合物和藥物的制備在很大程度上依賴于不對(duì)稱催化合成策略的發(fā)展。
基于此，6月27日15:00，藥融圈聯(lián)合九洲藥業(yè)邀請(qǐng)兩位不對(duì)稱催化領(lǐng)域的知名專家，將為大家分享不對(duì)稱催化技術(shù)在藥物綠色合成中的應(yīng)用以及不對(duì)稱催化氫化技術(shù)在手性藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用，歡迎報(bào)名參與討論！
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