21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 魏笑 深圳報(bào)道“生物醫(yī)藥進(jìn)入了一個(gè)黃金時(shí)代。”日前，在第十二屆中國(guó)（泰州）國(guó)際醫(yī)藥博覽會(huì)上，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所所長(zhǎng)李佳對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道等表示，全球在研新藥項(xiàng)目數(shù)年均增長(zhǎng)率達(dá)4.76%，新靶標(biāo)藥物、抗體藥物、ADC藥物、新型疫苗等創(chuàng)新藥物和新療法不斷推出。
“中國(guó)的自然科學(xué)，包括化學(xué)、生物學(xué)、藥物學(xué)的進(jìn)展已經(jīng)到了產(chǎn)出時(shí)刻，20到30年之內(nèi)，中國(guó)一定會(huì)出現(xiàn)自己的大藥廠，六千家的本土藥企，還有很多海歸建立了biotech，每一個(gè)都有可能。”李佳稱。
李佳指出，創(chuàng)新藥物是制藥企業(yè)永恒的主題，只有創(chuàng)新藥物才能獲得高利潤(rùn)，才能負(fù)擔(dān)企業(yè)真正的創(chuàng)新開發(fā)，從而提升市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。當(dāng)前，我國(guó)新藥研究已發(fā)展到模仿創(chuàng)新階段，并向原始創(chuàng)新階段邁進(jìn)，也面臨著新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。
我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨的挑戰(zhàn)
李佳指出，目前，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨著很大的創(chuàng)新壓力。首先，新藥研發(fā)面臨費(fèi)用越來(lái)越高。據(jù)Tufts Center數(shù)據(jù)，研發(fā)一個(gè)新藥平均所需費(fèi)用2001年為8.02億美元，2014年為26億，世界12大制藥公司花費(fèi)更高。
其次，研發(fā)周期越來(lái)越長(zhǎng)。原創(chuàng)新藥多需進(jìn)行概念證實(shí)和更大規(guī)模臨床研究，需10年以上時(shí)間。糖心vlog
另外，新藥研發(fā)的失敗率高達(dá)95%，而且往往難以早期預(yù)判，每年有多起重大臨床3期項(xiàng)目遭遇失敗，此外，成功上市的新藥也不一定是“重磅炸彈”。
李佳還指出，新藥研發(fā)還面臨著療效下滑，峰值銷售額減少，黃金銷售期縮短等壓力，整個(gè)行業(yè)都充滿對(duì)未來(lái)新藥發(fā)展的擔(dān)憂。因此，新藥的研發(fā)體系可能要進(jìn)行新的改革，否則，即使是目前最大的公司也很難承擔(dān)新藥研發(fā)的費(fèi)用。
在創(chuàng)新能力方面，李佳指出，目前我國(guó)創(chuàng)新能力薄弱，仿制藥達(dá)95%，上市新藥me-too藥物居多，原創(chuàng)藥物寥寥無(wú)幾。
究竟如何能夠真正的從模仿創(chuàng)新向原始創(chuàng)新跨越？李佳表示，新藥研發(fā)主要包括新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、藥物發(fā)現(xiàn)、藥物開發(fā)階段，但我國(guó)處于中間強(qiáng)、兩端弱的局面，即基礎(chǔ)研究與新藥發(fā)現(xiàn)、新藥研發(fā)與市場(chǎng)轉(zhuǎn)化之間存在缺口。“在生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，盡管我們有一百多篇文章，但這些新的研究成果并沒有向市場(chǎng)轉(zhuǎn)化；此外，我們真正從臨床走進(jìn)市場(chǎng)并盈利的也很少，且我國(guó)產(chǎn)品國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力不強(qiáng)，這是兩個(gè)最大的問題。”
目前所有用于藥物研發(fā)的新的概念、方法、技術(shù)等沒有一個(gè)來(lái)自于中國(guó)，原創(chuàng)的技術(shù)理念在中國(guó)更加鳳毛麟角，因此，李佳認(rèn)為可以組合中國(guó)力量，從國(guó)家的角度參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)。
“例如我們藥物所曾向國(guó)家發(fā)改委提議，建立一個(gè)藥物靶標(biāo)的大科學(xué)設(shè)施，在‘十四五’里被推薦成為戰(zhàn)略儲(chǔ)備的項(xiàng)目。我們希望通過真正的藥物靶標(biāo)開放式平臺(tái)，能讓公司、科研院所、醫(yī)院等發(fā)現(xiàn)的好靶標(biāo)，在這里直接產(chǎn)生可能的侯選藥物，然后用藥物證明靶標(biāo)，促進(jìn)藥物和基礎(chǔ)研究一體化。”
另外，后端缺乏一些真正的公共孵化器。“其實(shí)目前很多國(guó)內(nèi)園區(qū)主要以招商為主，并不是真正的孵化，真正的孵化需要把握藥物內(nèi)在的科學(xué)理念。我們認(rèn)為未來(lái)有可能形成這樣一種模式，即上海藥物研究所等類似機(jī)構(gòu)可與地方政府合作，建立真正的新藥研發(fā)的公共平臺(tái)與產(chǎn)業(yè)孵化器，整合新藥研發(fā)各鏈條上的平臺(tái)，推動(dòng)相關(guān)項(xiàng)目落地及發(fā)展，促進(jìn)制藥企業(yè)提升企業(yè)的能力，同時(shí)投資人也可以進(jìn)行投資。”
實(shí)際上，我國(guó)靶點(diǎn)扎堆重復(fù)，資源浪費(fèi)，導(dǎo)致競(jìng)爭(zhēng)非常激烈。目前全球有154個(gè)PD-1產(chǎn)品在研，其中85個(gè)由中國(guó)企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)，占比達(dá)55%。國(guó)內(nèi)關(guān)于PD-1/PD-L1臨床試驗(yàn)登記數(shù)量累計(jì)有657條，涉及企業(yè)150余家，其中已有183條處于3期臨床階段，產(chǎn)品差異化不明顯，靶點(diǎn)大多相同，重復(fù)過度研究。
創(chuàng)新藥在上市之后還面臨市場(chǎng)準(zhǔn)入的挑戰(zhàn)，我國(guó)準(zhǔn)入模式已轉(zhuǎn)向產(chǎn)品和價(jià)格優(yōu)勢(shì)導(dǎo)向，價(jià)格是醫(yī)保準(zhǔn)入的關(guān)鍵，但對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)就意味著以價(jià)換量，產(chǎn)品有優(yōu)勢(shì)、臨床有優(yōu)勢(shì)、價(jià)格有優(yōu)勢(shì)的藥品更有準(zhǔn)入競(jìng)爭(zhēng)力。2020年國(guó)家醫(yī)保談判中，同質(zhì)化嚴(yán)重的PD-1產(chǎn)品平均降價(jià)78%。未來(lái)創(chuàng)新藥生命周期的長(zhǎng)短將取決于其創(chuàng)新突破、臨床差異化、醫(yī)保資格、市場(chǎng)獨(dú)占期和成本控制。
有哪些機(jī)遇？
在資金方面，盡管新藥研發(fā)面臨費(fèi)用越來(lái)越高，研發(fā)周期越來(lái)越長(zhǎng)，但由于科創(chuàng)板允許未盈利的公司上市，給創(chuàng)新藥企業(yè)拓寬融資通道，推進(jìn)藥品研發(fā)。tangxin
在政策方面，近年來(lái)，國(guó)務(wù)院以及國(guó)家衛(wèi)健委、藥監(jiān)局等先后發(fā)布多項(xiàng)鼓勵(lì)創(chuàng)新相關(guān)文件，包括加速創(chuàng)新藥審評(píng)審批、加入ICH推進(jìn)臨床結(jié)果國(guó)際互認(rèn)、醫(yī)保目錄談判和動(dòng)態(tài)調(diào)整、加速創(chuàng)新藥上市即進(jìn)入醫(yī)保等。
在創(chuàng)新能力方面，盡管目前我國(guó)創(chuàng)新能力薄弱，為補(bǔ)強(qiáng)研發(fā)管線，藥企更加注重開放式創(chuàng)新和研發(fā)合作網(wǎng)絡(luò)及聯(lián)盟，進(jìn)行協(xié)同創(chuàng)新，不斷增加外包服務(wù)，與中小企業(yè)、學(xué)術(shù)界的合作越來(lái)越頻繁。
例如License in能快速整合外部協(xié)同或互補(bǔ)資源，為研發(fā)管線添翼的渠道；而License out打開海外市場(chǎng)，彰顯企業(yè)自身創(chuàng)新實(shí)力。
另外，整個(gè)生物醫(yī)藥行業(yè)分工越來(lái)越精細(xì)化，例如CXO覆蓋藥物發(fā)現(xiàn)至最終商業(yè)化生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，可以幫助縮短新藥研究開發(fā)的時(shí)間，控制研發(fā)成本、降低風(fēng)險(xiǎn)。藥明康德、康龍化成、泰格醫(yī)藥、凱萊英等本土CXO公司已具備直接參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的較強(qiáng)實(shí)力，全方位助力創(chuàng)新藥研發(fā)。
李佳認(rèn)為，目前生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)處于難得的機(jī)遇期，具體表現(xiàn)在，第一，以新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、新生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、新分子實(shí)體發(fā)現(xiàn)，組合藥物研究和快捷成藥性研究五大科技為核心的原創(chuàng)新藥研發(fā)大變革正在深入發(fā)展。“我們認(rèn)為標(biāo)志性的進(jìn)展正在開始，而且可以在彎道里考慮超車。”第二，未來(lái)5-10年，將迎來(lái)全球的制藥工業(yè)重組和轉(zhuǎn)型升級(jí)的重要戰(zhàn)略機(jī)遇。
此外，生物醫(yī)藥不僅在于新藥創(chuàng)制，還將帶動(dòng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、再生醫(yī)學(xué)、智能醫(yī)療、新材料等全方位的變革。“目前國(guó)際上所有的高新技術(shù)都在向生物醫(yī)藥方向結(jié)合，生命組學(xué)、疾病組學(xué)、基因編輯，還有化學(xué)、物理學(xué)、信息科學(xué)、材料科學(xué)，全部都向生物醫(yī)藥集中，因此，其認(rèn)為生物醫(yī)藥的發(fā)展不僅僅是制藥，也代表著全方位的變革。”
在新藥研發(fā)方面，李佳認(rèn)為有四個(gè)趨勢(shì)，一是更加注重靶標(biāo)的有效性，二是更加注重療效的可預(yù)測(cè)性，三是更加注重藥物的成藥性，四是更加倡導(dǎo)研發(fā)的便捷性。
“目前新藥研發(fā)理念已發(fā)生變化。原來(lái)我們都在追求重磅炸彈的藥物，希望一個(gè)藥能夠治療所有疾病，但是后來(lái)發(fā)現(xiàn)不可能，例如胃癌就有幾十種分型，一種藥物只能對(duì)某些分型有效，所以現(xiàn)在的藥物研發(fā)已經(jīng)轉(zhuǎn)為精確制導(dǎo)型的藥物研發(fā)。”
已進(jìn)入“黃金時(shí)代”
李佳指出，全球在研新藥項(xiàng)目數(shù)從2001年的5995個(gè)增長(zhǎng)至2014年的11622個(gè)，年均增長(zhǎng)率達(dá)4.76%；新靶標(biāo)藥物、抗體藥物、ADC藥物、新型疫苗等創(chuàng)新藥物和新療法不斷推出。
例如，在細(xì)胞治療方面，CAR-T療法是目前成熟度最高的細(xì)胞療法，主要用于治療血液瘤。海外已有5款CAR-T療法獲批上市，復(fù)星凱特的CD19自體CAR-T于2021年6月獲批上市，系國(guó)內(nèi)首款獲批CAR-T療法。未來(lái)CAR-T療法將圍繞著擴(kuò)大靶點(diǎn)及適應(yīng)癥、提高腫瘤靶標(biāo)特異性識(shí)別能力等方向持續(xù)升級(jí)，包括通過新靶點(diǎn)探索實(shí)體瘤治療、通過雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)解決腫瘤復(fù)發(fā)耐藥等技術(shù)方向；另一方面，高效率、低成本的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)也是CAR-T療法重要的發(fā)展方向。
基因治療也是未來(lái)重要發(fā)展方向，使用合適的載體高效、安全地轉(zhuǎn)導(dǎo)基因，并且進(jìn)行低成本的大規(guī)模生產(chǎn)是目前基因療法的主要技術(shù)難點(diǎn)糖心vlog。腺相關(guān)病毒載體（AAV）是目前最常用的病毒載體，但仍存在容量較小、預(yù)存免疫等不足，未來(lái)將通過載體工程持續(xù)改進(jìn)AAV載體，即通過基因表達(dá)盒工程和衣殼工程提高AAV載體的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率和安全性。
李佳認(rèn)為生物醫(yī)藥已經(jīng)到了黃金時(shí)代。“中國(guó)的自然科學(xué)，包括化學(xué)、生物學(xué)、藥物學(xué)的進(jìn)展已經(jīng)到了產(chǎn)出的時(shí)刻，20到30年之內(nèi)，中國(guó)一定會(huì)出現(xiàn)自己的大藥廠，六千家的本土藥企，還有很多海歸建立了biotech，每一個(gè)都有可能。”
“目前都期待著轉(zhuǎn)型，從重生產(chǎn)向重研發(fā)轉(zhuǎn)型，從重基礎(chǔ)向重轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)型，以及從重模仿創(chuàng)新向重原始創(chuàng)新。”但李佳也表示，真正要做原始創(chuàng)新肯定會(huì)花更多的時(shí)間和心力，因此要有耐心，包括企業(yè)、地方政府以及投資者，否則玩不下去。
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