隨著生物技術不斷的創新發展，許多創新性的技術經過多年的積累和研究的深入，逐步取得重大突破，從而有望進一步突破現有技術的發展障礙，實現技術更廣更好的應用。本文綜合國內外權威雜志和知名媒體對生物技術領域的相關報導和學術研究，從對產業發展的長遠影響來評定，篩選出以下十個技術方向，作為2021年的十大熱門生物技術進行簡要介紹。
2021年全球十大熱門生物技術
01、活體機器人
繼去年美國科學家對外宣布利用活細胞制作出了全球首個“活體機器人”Xenobots，今年Xenobots又有了新的研究進展，活體機器人可以進行自我繁殖。
11月29日，佛蒙特大學、塔弗茨大學和哈佛大學威斯研究院的研究人員在《PNAS》上發表了論文《Kinematic self-replication in reconfigurable organisms》，描述了Xenobot的自我繁衍方式。論文中指出，Xenobot是由青蛙胚胎中提取的活細胞制成的毫米大小的活體可編程有機體，其具有自我修復、移動和生物降解能力。Xenobot的外形像“吃豆人”，它可以收集周圍環境中數百個松散的干細胞，這些干細胞會逐漸聚集在一起，形成干細胞簇，并發育成為新的機器人，然后重復此過程。研究人員希望通過此技術來解決創傷損傷、出生缺陷、癌癥治療和衰老等，但其面臨的倫理風險、技術可控性等問題制約著其發展，以防止其造成潛在的“生化危機”。
02、AI揭示未知的細胞成分
AI在藥物研發中的應用從最初的化合物篩選到抗體藥，再到癌癥疫苗、細胞治療、基因治療等領域，已經成為藥物研發中十分重要的手段。各大藥企以及AI、大數據等各類公司也在加速布局，特別是AlphaFold在蛋白結構預測方面取得的巨大進步，讓科研人員看到了AI在藥物研發應用中的巨大潛力。糖心vlog入口
利用AI來更深入的研究探索細胞內的未知世界，也成為許多研究機構的研究方向。11月24日，加州大學圣地亞哥分校醫學院的研究人員，在Nature發表了題為《A multi-scale map of cell structure fusing protein images and interactions》的文章。在該項研究中，研究人員將顯微鏡、生物化學技術和人工智能相結合，開發了一種深層次探索細胞內部結構的方法——多尺度集成細胞(Multi-Scale Integrated Cell ,MuSIC)。研究者利用MuSIC人工智能平臺查看并整合多個來源數據，組裝成一個細胞模型，從而直接從細胞顯微鏡圖像中繪制細胞圖。在初步的研究中，MuSIC揭示了人類腎臟細胞系中包含的大約70種成分，其中一半是以前從未見過的。隨著該項技術的進一步優化完善，人類細胞的深入研究將取得重大飛躍。
03、分子開關
為了實現對細胞治療和基因治療更好的控制，從而能讓其更好的發揮治療效果和保證其安全性。近些年來，新型分子開關的研究日漸增長，技術方式也越來越多樣化。
哈佛大學和麻省理工的研究團隊在 Nature Biotechnology 發表的《RNA-responsive elements for eukaryotic translational control 》一文中，公布了其研究開發的新型RNA技術——eToeholds RNA分子開關，該分子開關能夠阻止體內靶標基因表達目的蛋白，只有受到觸發mRNA分子的激活后才能表達，從而控制目的蛋白的表達，這一技術將有助于RNA靶向的基因治療、病毒診斷和癌癥治療等的開發。
Nature Scientific Reports上發表的《Tunable control of CAR T cell activity through tetracycline mediated disruption of protein–protein interaction》一文中，描述了分裂式的可控CAR結構——TetCAR，能夠通過與二甲胺四環素的結合來可逆地抑制程序性T細胞的活性。
為了更好的控制基因治療載體表達的蛋白質水平，費城兒童醫院和諾華的研究人員合作公布了一種基因療法“開關”系統Xon。Xon是一種用特定口服小分子藥物來進行誘導的“調光開關”系統，通過將剪接調節劑與基因治療工具結合使用，可控制基因治療載體表達的蛋白質水平，從而獲得最好的治療效果。
04、即用型免疫細胞治療
隨著CAR-T細胞治療開始越來越多的獲得臨床應用，在關注免疫細胞治療如何更好的應用于實體瘤的同時，“如何降低高昂的治療費用，讓更多的患者能夠應用”也成為關注的焦點。當前進入臨床的即用型免疫細胞治療產品也成為備受關注的方向，個別臨床研究成果也表現出了積極的效果。
5月份，日本京都大學的研究人員報告了一種基因編輯通用型CAR iPS-T細胞療法，這種技術將CRISPR、iPSC、CAR-T三項技術結合，對結合了CAR的誘導多功能干細胞進行基因編輯。一方面利用誘導多功能干細胞而不需要從患者體內提取細胞，另一方面用基因編輯技術避免了免疫系統，但不損傷CAR，從而形成一種通用型免疫細胞治療技術。
11月份，Affimed公司公布了其即用型NK細胞治療產品的I/II期臨床研究中期成果。他們的即用型NK細胞治療產品是由來源于臍帶血的自然殺傷細胞(cbNK cells)與雙特異性抗體AFM13預先結合，用于治療接受過多線預治療的霍奇金和非霍奇金淋巴瘤患者。試驗結果顯示，在第一個治療周期后，接受推薦劑量治療的12名患者中，所有患者獲得客觀緩解。其中7名患者部分緩解(PR)，5名患者完全緩解(CR)，客觀緩解率(ORR)達到100%，CR達到42%。在安全性方面，除了5例患者在單次注射AFM13后出現過短暫的輸液反應，其他均未出現嚴重不良反應，表現出良好的安全性和耐受性。
12月份，Adicet Bio公司公布了其即用型CAR γδ-T細胞療法ADI-001的I期臨床中期結果。該產品為同種異體、靶向CD20的細胞治療產品，主要用于治療非霍奇金淋巴瘤患者。試驗結果顯示，4例可評估患者(3例接受3000萬劑量細胞治療、1例接受1億劑量細胞治療)中，3000萬劑量患者中，1例完全緩解，1例部分緩解;1億劑量患者完全緩解。整體結果顯示，客觀緩解率達到75%，完全緩解率達到50%。
05、體內改造CAR-T技術
當前全球關于免疫細胞治療技術的研究，多是在體外對T細胞、NK細胞等免疫細胞進行改造，然后再重新輸入患者體內用于細胞治療。近幾年，也有研究團隊開始研究直接在患者體內進行CAR-T改造的技術，這樣既可以突破治療實體瘤面臨的諸多限制，也有利于實現規模化的生產和應用。
Mustang Bio公司宣布與梅奧診所達成許可協議，合作開發體內改造CAR-T細胞的新技術。該技術不需要在體外分離和擴增CAR-T細胞，而是先向患者體內注射相關抗原促進其體內T細胞增殖，再將病毒的CAR(嵌合抗原受體)結構注入患者淋巴結，在患者體內形成CAR-T細胞，可以實現規模化應用。
06、基因遞送系統
基因遞送系統作為基因和細胞治療中重要的作用元件，國內外的研究團隊一直在努力開發更好的基因遞送系統，以更好的發揮相關療法的作用。
CRISPR先驅張鋒及團隊宣布開發了一種全新的mRNA遞送系統——SEND系統，可以選擇性地包裹和遞送其他RNA，有望給基因療法領域帶來顛覆性的變革。
斯坦福大學研究人員研究的新型遞送系統——CasMINI系統，可以讓CRISPR系統更容易進入細胞，提高其進入細胞效率的同時，能讓無法工作的CRISPR轉變為有效的CRISPR。
07、干細胞培養技術
干細胞在臨床上的應用需要考慮到使用干細胞的高質量和高數量，所以需要對干細胞進行大規模的擴大培養來滿足臨床治療的需求。
4月，法國TreeFrog公司對外公布，其基于仿生3D細胞培養技術，開發了模擬多功能干細胞微環境的C-StemTM技術，實現了在一周內，用10L的生物反應器將5000萬hiPSC培育到150億，達到了原先培養技術的276倍，能夠同時滿足發貨數量、交貨時間、安全性和可負擔這四個方面的醫療需求。按照計劃，到了2022年，他們會在達到GMP標準后，以最高1000L的規模開動生產。
8月，美國加州大學圣地亞哥分校Robert A.J. Signer研究組發表了揭示影響造血干細胞體外擴大培養障礙的文章。文章發現，通過在體外培養造血干細胞的過程中添加抑制蛋白合成的物質，能夠調配蛋白質穩態的平衡，從而為體外大規模培養造血干細胞提供了可能。
08、蛋白降解技術
蛋白降解技術是藥物研發的一個新興的熱門方向，主要是利用細胞自身的蛋白質破壞機制來從細胞中去除特定致癌蛋白，使許多原來已知靶點的不可成藥，即耐藥性問題有望得到解決，當前研究最多的是PROTAC技術。除了PROTAC技術以外，已公開的技術還有LYTAC、AUTAC、ATTEC等，用以不斷完善蛋白降解技術在藥物研發中的應用。
美國制藥公司Dialectic Therapeutics公司宣布，其專有的新型抗凋亡蛋白靶向降解技術(APTaD)構建的第一代化合物DT2216，已經完成1期臨床試驗首例患者給藥，用于治療復發/難治性實體瘤和血液系統惡性腫瘤。該藥是Dialectic Therapeutics公司與佛羅里達大學研究團隊共同開發。
除此之外，還有研究機構設計出通過外部因子的接入來介導蛋白降解的方式。4月22日，美國紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫學院設計出一種用于治療阿爾茨海默病的藥物靶向“伴侶介導的自噬系統”，在這個系統中，蛋白質通過與分子伴侶結合，被輸送到溶酶體內降解。
09、組織再生技術
隨著再生醫學技術的不斷發展，利用組織再生技術來治療各類先天性組織缺陷病在醫學研究和臨床治療中越來越廣泛。
10月，美國FDA批準了一種新型的一次性工程化人胸腺組織療法Rethymic上市，用于治療小兒先天性無胸腺癥。小兒先天性無胸腺癥是一種罕見病，患兒天生沒有胸腺，對抗感染能力有嚴重影響，往往年齡超不過兩歲。Rethymic是由從供體獲取的同種異體胸腺組織制備，不需要供體-受體匹配，在經過處理和培養后，移植到患兒體內，幫助重建免疫力。
10、納米光遺傳學技術
近些年，光遺傳學在視覺、神經系統疾病的治療方面已經取得了一定的進展，許多科研人員也開始將它應用在其他領域疾病的治療。在免疫細胞治療受到廣泛關注的今天，將光遺傳學技術與免疫細胞治療技術結合，實現兩者的優化組合成為許多研究團隊的研究方向。
10月25日，美國德州農工大學研究團隊與麻省大學醫團隊合作，在 Nature Nanotechnology 在線發表了題為：Nano-optogenetic engineering of CAR T cells for precision immunotherapy with enhanced safety 的文章。文章公布了一項新的研究成果，基于納米光遺傳學技術的光控嵌合抗原受體(LiCAR)T細胞，文章中指出通過對CAR-T細胞進行改造，將CAR的功能區拆分成兩個模塊，在兩個模塊上分別裝上燕麥來源的光控組件，將用特殊熒光納米材料做成的上轉換納米顆粒和LiCAR-T細胞分別注射到腫瘤部位，通過外部紅外光照射來激活LiCAR-T細胞的功能，在沒有紅外光照射的情況下LiCAR-T細胞不被激活，從而實現了對CAR-T細胞治療的體外實時精準控制，有效的減少各種毒副作用對治療效果的影響。
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