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糖心vlog：Nature：科學(xué)家利用工程化酵母首次從頭合成抗癌藥物
數(shù)千年以來(lái)，由于植物在治療人類疾病中發(fā)揮著不可或缺的作用，藥物植物資源的開(kāi)發(fā)和利用一直是生命科學(xué)的研究重點(diǎn)。單萜吲哚生物堿（MIA）是主要存在于龍膽科植物中的植物次生代謝物，因其具有顯著的結(jié)構(gòu)多樣性、生物活性和成藥率高等特點(diǎn)，一直是天然藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。迄今為止，已報(bào)道的MIA約3000個(gè)，應(yīng)用于臨床藥物有數(shù)十個(gè)，其中包括廣泛使用的抗癌藥物長(zhǎng)春花堿（vinblastine）和長(zhǎng)春新堿（Vincristine），它們已被列入世界衛(wèi)生組織的基本藥物清單，是市面上少數(shù)成熟的單萜吲哚生物堿藥物典范。 上世紀(jì)五十年代，加拿大醫(yī)生Robert Laing Noble和Charles Thomas Beer從馬達(dá)加斯加夾竹桃科植物長(zhǎng)春花（Catharanthus roseus）的葉子中首次分離出長(zhǎng)春堿中的兩種生物活性成分（前體）vindoline和catharanthine糖心vlog。這一成果被認(rèn)為是化學(xué)療法發(fā)展的里程碑。 然而，由于長(zhǎng)春堿高度復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其很難通過(guò)化學(xué)合成。雖然長(zhǎng)春花比較常見(jiàn)，但要生產(chǎn)1克長(zhǎng)春堿需要2000公斤以上長(zhǎng)春花的干葉子。 2019年夏天開(kāi)始，一些需要化療的癌癥患者不得不中斷治療，原因就是因?yàn)殚L(zhǎng)春堿的全球供應(yīng)鏈已出現(xiàn)嚴(yán)重缺貨。FDA也不得不將長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿列為2019-2020年的短缺藥物。雖然這種情況到了2021年后有所緩解，但未來(lái)還可能會(huì)因?yàn)椴淮_定因素導(dǎo)致供應(yīng)鏈再次出現(xiàn)短缺。 北京時(shí)間9月1日，發(fā)表在《Nature》上的一項(xiàng)新研究中，來(lái)自丹麥技術(shù)大學(xué)（DTU）領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際跨學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)使用高度工程化的酵母首次從頭微生物合成長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿，以及體外化學(xué)偶聯(lián)長(zhǎng)春堿。該研究除了首次展示這些常用抗癌藥物的全新供應(yīng)鏈之外，還展示了插入微生物細(xì)胞工廠的最長(zhǎng)生物合成途徑。后者將具有廣闊的應(yīng)用前景。 
這項(xiàng)研究始于2015年，該團(tuán)隊(duì)在當(dāng)時(shí)并不知道合成長(zhǎng)春堿所需的全部途徑，也沒(méi)有意識(shí)到市面上會(huì)面臨藥物供應(yīng)嚴(yán)重短缺的問(wèn)題。他們只是為了證明微生物制造單萜吲哚生物堿（MIA）的可行性，而且還選擇了植物化學(xué)中已知最復(fù)雜的化學(xué)品之一——長(zhǎng)春堿。 研究人員表示，該研究可能會(huì)產(chǎn)生完全獨(dú)立于作物種植因素（如植物疾病和自然災(zāi)害）的長(zhǎng)春堿等其他生物堿的新來(lái)源。 這項(xiàng)新研究展示了一個(gè)非常長(zhǎng)的生物合成途徑，該途徑被重構(gòu)為微生物細(xì)胞工廠，涉及從酵母天然代謝產(chǎn)物香葉基焦磷酸鹽和色氨酸到長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿的30個(gè)酶促步驟，總共進(jìn)行了56次基因編輯，包括來(lái)自植物的34個(gè)異源基因的表達(dá)，以及10個(gè)酵母基因的缺失、敲除和過(guò)表達(dá)，從而改善對(duì)長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿從頭生產(chǎn)的前體供應(yīng)。 該研究在酵母中重構(gòu)的代謝途徑是迄今為止在微生物中構(gòu)建的最長(zhǎng)生物合成途徑。 對(duì)于一些急需的治療藥物，使用傳統(tǒng)的化學(xué)方法合成起來(lái)太過(guò)復(fù)雜；而這項(xiàng)新研究表明，可以從幾乎所有生物體中提取非常長(zhǎng)且復(fù)雜的代謝途徑在酵母中從頭合成。由于酵母具有可擴(kuò)展性，這意味著有朝一日，工程化酵母可以提供長(zhǎng)春堿以及該天然產(chǎn)物家族中的3000種其他相關(guān)分子。這不僅會(huì)增加供應(yīng)量，還降低了藥物成本，而且生產(chǎn)藥物的方式也是環(huán)保的，因?yàn)樗藦拿舾猩鷳B(tài)系統(tǒng)中收獲植物的需求。 該研究共同通訊作者、DTU高級(jí)研究員Michael Krogh Jensen博士補(bǔ)充道：生物技術(shù)帶來(lái)了一些令人興奮的東西，因?yàn)榛瘜W(xué)合成很難規(guī)模化，而且自然資源是有限的。我們認(rèn)為第三種方法——發(fā)酵或全細(xì)胞制造，可以通過(guò)生物技術(shù)讓微生物細(xì)胞產(chǎn)生一些復(fù)雜的化學(xué)物質(zhì)，” 該團(tuán)隊(duì)表示，在工業(yè)規(guī)模的發(fā)酵罐中利用廉價(jià)和可再生基質(zhì)生產(chǎn)植物藥物有助于緩解未來(lái)的藥品供應(yīng)短缺問(wèn)題，同時(shí)可以創(chuàng)造一個(gè)不依賴于養(yǎng)殖或稀有生物的更可持續(xù)的經(jīng)濟(jì)。他們補(bǔ)充說(shuō)，這項(xiàng)研究是一個(gè)概念證明，但在升級(jí)和進(jìn)一步優(yōu)化細(xì)胞工廠以降低生產(chǎn)成本方面還有很長(zhǎng)的路要走。
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Catharanthus roseus
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05157-3
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