加拿大楊梅生物制藥公司（Arbutus Biopharma）管道內(nèi)除在研乙肝新藥AB-729與AB-836已處于臨床開發(fā)外，另有一種臨床前 PD-L1檢查點抑制劑 AB-101。2022年歐肝會上（EASL2022），研究人員也帶來了AB-101的臨床前進(jìn)展，以下是已發(fā)表在本屆肝臟大會與AB-101相關(guān)的臨床前核心數(shù)據(jù)及結(jié)論。
來自楊梅制藥乙肝新藥管道
乙肝2022年歐肝會后，楊梅生物制藥點評，匯總3種候選藥物進(jìn)展
Emily Thi 博士在EASL2022上，展示了一項新研究，即一種小分子口服 PD-L1 檢查點抑制劑的臨床前活性，它能夠重振慢乙肝受試者的 T 細(xì)胞反應(yīng)。
這項臨床前研究的目的是，評估 AB-101 的臨床前活性以及該化合物在重振慢乙肝患者 HBV 特異性 T 細(xì)胞的能力。研究使用了轉(zhuǎn)基因 MC38 腫瘤小鼠模型和來自 cHBV 患者的外周血單個核細(xì)胞（PBMCs）進(jìn)行研究。
數(shù)據(jù)顯示，每日口服一次 AB-101 可以導(dǎo)致與 T 細(xì)胞活化相關(guān)的腫瘤顯著減少糖心vlog在線觀看。此外，AB-101還能夠激活并重振 HBV 特異性 T 細(xì)胞。這種良好的臨床前研究結(jié)果，支持將AB-101作為治療cHBV的一種方式以進(jìn)一步發(fā)展。AB-101乙肝候選藥物，目前正處于臨床前研究中。
我國香港大學(xué)的 Man-Fung Yuen 教授，除了在本屆肝臟大會介紹 AB-729-001 研究第3部分，即治療48周后，在乙肝表面抗原水平較低受試者中停用核苷類并隨訪8-24周后，關(guān)注到 5 名受試者的病毒標(biāo)志物持續(xù)抑制以及未見安全信號外，還介紹了另一項試驗數(shù)據(jù)，即停用AB-729后維持的長期抑制和在乙肝e抗原陽性受試者中觀察到類似的治療反應(yīng)。
在所有 6 組受試者（n=41）給藥完成后，Man-Fung Yuen 教授在本屆大會上展示了 K 組（n=7）的一項新數(shù)據(jù)，其中僅包括在乙肝e抗原陽性受試者中數(shù)據(jù)：
在AB-729治療或隨訪期間，所有 7 名受試者的平均乙肝表面抗原水平 <100 IU/ml；有 2 名受試者在一次或多次就診時，達(dá)到乙肝表面抗原水平 <LLOQ；在治療結(jié)束時，平均乙肝e抗原水平與基線相比變化為 -0.94(0.25) IU/mL。
Man-Fung Yuen 教授還介紹了 G 組的隨訪數(shù)據(jù)，其中包括開始在 HBVDNA 陽性受試者中同時使用富馬酸替諾福韋酯和AB-729進(jìn)行治療，以及 E組、F組、I組和 J組，其中納入了乙肝e抗原陰性和 HBVDNA 陰性受試者，并評估了不同的劑量和劑量間隔。來自這些受試者的數(shù)據(jù)顯示：
在試驗期間的某個時間點，34 名中有 26 名受試者的乙肝表面抗原水平 <100 IU/mL；大多數(shù)受試者在停用AB-729后，保持良好的乙肝表面抗原大幅下降，從基線到最后一次給藥后24周的平均對數(shù)變化在所有組中約為 -1.5 log10；重復(fù)給藥AB-729通常具有良好的安全性和耐受性，只有短暫的 1 級或 2 級 ALT升高。
來自 Man-Fung Yuen 教授點評停用AB-729后維持的長期抑制和在乙肝e抗原陽性受試者中觀察到類似的治療反應(yīng)：這些數(shù)據(jù)表明，無論劑量、給藥間隔、乙肝e抗原或HBVDNA的狀態(tài)如何，AB-729對所有治療組中的乙肝表面抗原反應(yīng)都是穩(wěn)健的。
此外，絕大多數(shù)受試者的乙肝表面抗原水平低于 100 IU/mL，這是一個臨床相關(guān)的閾值，可以告知何時停止所有治療糖心vlog入口。憑借AB-729令人鼓舞的安全性和耐受性，我期待繼續(xù)開發(fā)這種有前途的化合物。
小番健康結(jié)語：最近三天已經(jīng)把楊梅生物制藥在本屆肝臟大會上展示的 AB-729、AB-836以及AB-101新數(shù)據(jù)和專家點評，向各位讀者詳細(xì)介紹。這三種不同作用機制乙肝候選藥物的新進(jìn)展，大體可歸納為：
楊梅制藥的 AB-729（siRNA）在乙肝e抗原陽性和陰性受試者中，提供了強勁而且可比較的乙肝表面抗原下降；在最后一次給藥AB-729后的隨訪24周，50%（32名中有16名受試者）的乙肝表面抗原水平保持低于 100 IU/mL！
在滿足停止治療標(biāo)準(zhǔn)后，停用AB-729和核苷類的前 5 名受試者中，在 8-24周的隨訪期間，沒有病毒學(xué)或臨床復(fù)發(fā)的證據(jù)；迄今為止，初步數(shù)據(jù)表明，在 41 名受試者中完成AB-729的給藥后，總體上具體良好的安全性和耐受性；AB-729可以繼續(xù)恢復(fù)HBV特異性T細(xì)胞，并減少耗盡的T細(xì)胞。
昨天介紹的楊梅制藥的口服衣殼抑制劑 AB-836，在100毫克或200毫克劑量下，按照每日一次給藥，連續(xù)28天，可以使HBVDNA的水平平均下降 3.04和3.55 log10；在200毫克AB-836劑量下，關(guān)注到 2 例ALT升高，報告為與治療相關(guān)的不良事件（TEAE），因此，楊梅制藥將在一項1期臨床試驗中對健康受試者額外評估AB-836的安全性。
AB-101是今天介紹的，它是楊梅制藥科學(xué)家開發(fā)的一種口服 PD-L1 抑制劑 AB-101，其在臨床前模型中介導(dǎo)慢性乙肝受試者的HBV特異性T細(xì)胞的活化和再活化。
目前，AB-729正處于2a期，AB-836處于1b期，AB-101處于臨床前。
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