科技創(chuàng)新，作為大國經(jīng)濟(jì)發(fā)展的壓艙石，以厚重的力量為中國崛起保駕護(hù)航。時至今日，創(chuàng)新正進(jìn)入“深水區(qū)”，AI、芯片、新能源、生物醫(yī)藥等硬核科技成為資本關(guān)注的主流方向。從技術(shù)走向商業(yè)，企業(yè)盈利的周期被拉長，創(chuàng)業(yè)游戲的hard模式被點(diǎn)亮，下場者需要十二分的勇敢與擔(dān)當(dāng)。
硬科技的迭代故事值得書寫，創(chuàng)業(yè)者的砥礪歷程值得銘記。為此，36氪特推出“Tech100”欄目，選取百家具有硬科技含量的高潛力企業(yè)，記錄他們?nèi)绾畏礁呗柕募夹g(shù)壁壘、打磨令市場驚艷的產(chǎn)品、集結(jié)力量走向商業(yè)成功。
Tech100，從百家企業(yè)創(chuàng)新的橫截面，看到即將到來的未來。
文 | 胡香赟
編輯 | 海若鏡
近日，在談及GLP-1類藥物司美格魯肽，這款原為降糖藥的產(chǎn)品，正悄然以“減肥神藥”的身份火遍國內(nèi)市場時，質(zhì)肽生物創(chuàng)始人張旭家對36氪表示：“拓展減重適應(yīng)癥之后，司美格魯肽實(shí)質(zhì)上已經(jīng)加成了具有消費(fèi)品的屬性”。
質(zhì)肽生物成立于2018年，專注于依托大腸桿菌技術(shù)平臺，開發(fā)重組蛋白質(zhì)藥物，核心團(tuán)隊班底多來自國際代謝藥物巨頭諾和諾德。董事長張旭家博士畢業(yè)于北京大學(xué)，曾在中科院生物物理研究所任研究員；2007年進(jìn)入諾和諾德?lián)窝邪l(fā)副總裁，領(lǐng)導(dǎo)創(chuàng)建了諾和諾德大腸桿菌重組蛋白技術(shù)平臺，以及30個以上研發(fā)項目。
目前，質(zhì)肽生物產(chǎn)品管線已達(dá)10條以上，多圍繞GLP-1靶點(diǎn)展開。其中，公司自主研發(fā)的GLP-1注射劑ZT002已在澳洲完成一期臨床研究，并于2023年上半年獲批在國內(nèi)開展糖尿病和減重兩項適應(yīng)癥的臨床試驗。臨床實(shí)驗已經(jīng)證明，該分子有望實(shí)現(xiàn)每月一次給藥，突破了包括諾和諾德司美格魯肽等市場主流產(chǎn)品每周給藥的天花板。
2022年12月，質(zhì)肽生物已成功完成億元級B輪融資，由藍(lán)馳創(chuàng)投領(lǐng)投，泰州華銀金投、驪宸投資、銘豐資本跟投。募集資金將主要用于在研產(chǎn)品的臨床開發(fā)和公司生產(chǎn)基地建設(shè)。
圖示：質(zhì)肽生物產(chǎn)品管線進(jìn)度
成為Biotech創(chuàng)始人之前，張旭家在諾和諾德工作了近10年，主要從事大腸桿菌技術(shù)平臺搭建和發(fā)展，該平臺是諾和諾德唯一選址中國落地的生產(chǎn)技術(shù)平臺，支持諾和諾德全球所有使用大腸桿菌表達(dá)體系的研發(fā)項目。2018年諾和諾德將技術(shù)平臺搬遷回丹麥后，他攜“約1/3的精英人馬”成建制得一起創(chuàng)辦了質(zhì)肽生物，開發(fā)多年的技術(shù)平臺也得以在新公司持續(xù)迭代、創(chuàng)新、優(yōu)化。
對治療領(lǐng)域的理解和生產(chǎn)技術(shù)平臺是藥物開發(fā)中兩個不可或缺的維度，分別關(guān)乎著對實(shí)際的臨床需求的把握和能否把藥物生產(chǎn)出來。諾和諾德的基因構(gòu)成了質(zhì)肽生物的底色。“依托我們?nèi)蝾I(lǐng)先的大腸桿菌生產(chǎn)重組蛋白的技術(shù)平臺，選擇以GLP-1為中心開發(fā)藥品的策略，管線設(shè)置則圍繞著糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝炎等代謝相關(guān)適應(yīng)癥展開。”
單從藥效上來說，諾和諾德的司美格魯肽其實(shí)已經(jīng)做到了“天花板”級別，在降糖、減重、改善心腦血管等方面效果卓越。這種情況下，提高患者依從性，就成為后來者實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品迭代的主要路徑之一。其中，通過延長藥物半衰期，實(shí)現(xiàn)更低的給藥頻次對提高依從性是顯而易見的。
這是質(zhì)肽生物目前取得的技術(shù)突破之一。通過定點(diǎn)脂肪酸鏈修飾技術(shù)，即公司開發(fā)的QLLong技術(shù)平臺，將脂肪酸鏈和多肽或蛋白進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)。多肽分子一般較小，在體內(nèi)代謝較快，通過連接一個甚至多個脂肪酸側(cè)鏈分子，與人體白蛋白結(jié)合，增大其分子量，就能延長藥物分子的半衰期。
體現(xiàn)在藥物方面，質(zhì)肽生物自主研發(fā)的GLP-1受體激動劑ZT002，通過上述技術(shù)，在動物實(shí)驗和臨床試驗中均呈現(xiàn)了超長的半衰期，有望實(shí)現(xiàn)每月給藥一次。目前，ZT002已獲CDE批準(zhǔn)，開展糖尿病和減重治療兩項臨床，阿爾茲海默癥等適應(yīng)癥也在申報中，“預(yù)計會在2023年底完成Ⅰ期臨床，2024年底完成Ⅱ期臨床，有望在未來4-5年內(nèi)獲批上市”。
另一款創(chuàng)新產(chǎn)品GLP-1/FGF21雙靶點(diǎn)激動劑ZT003則是瞄準(zhǔn)了治療手段幾乎空白的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），潛在藥物市場達(dá)到200億美元以上。張旭家表示，目前該管線在動物實(shí)驗階段已給出可喜結(jié)果，項目已實(shí)質(zhì)性進(jìn)入IND準(zhǔn)備階段，前景可期。
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“微生物生產(chǎn)重組蛋白已有幾十年的歷史，但能不能做到連續(xù)性工業(yè)化生產(chǎn)，提高產(chǎn)能，降低成本，就不一定。”交流過程中，張旭家數(shù)次強(qiáng)調(diào)了從實(shí)驗室走向工業(yè)化量產(chǎn)的重要性。
作為多肽類藥物，GLP-1受體激動劑的技術(shù)壁壘很高，加之近年來需求激增，司美格魯肽相關(guān)產(chǎn)品缺貨的現(xiàn)象時有發(fā)生。在海外市場，歐洲藥品管理局在2022年時曾稱，司美格魯肽供應(yīng)短缺會持續(xù)一年左右；在國內(nèi)，產(chǎn)品價格也因供不應(yīng)求而持續(xù)走高，部分電商平臺上的售價已達(dá)醫(yī)保價格1.5倍以上。突破產(chǎn)能局限成為全行業(yè)努力的方向。
從流程上來看，多肽藥物的工藝生產(chǎn)包括發(fā)酵、分離、復(fù)性、純化等多個環(huán)節(jié)，行業(yè)在每個步驟上其實(shí)都存在一些難于解決的瓶頸。目前，質(zhì)肽生物的QLFold技術(shù)平臺瞄準(zhǔn)的是其中最核心的復(fù)性環(huán)節(jié)，將目前業(yè)界普遍的20%以下的復(fù)性率提高到90%以上，有效的提高了總體產(chǎn)率。
張旭家進(jìn)一步解釋稱，復(fù)性的原理其實(shí)并不難理解，大腸桿菌表達(dá)出來的包涵體就像一堆沒有結(jié)構(gòu)的亂麻，需要加入變性劑，比如尿素、鹽酸胍等，將亂麻打開，之后通過降低變性劑濃度，實(shí)現(xiàn)蛋白的正確折疊，復(fù)性成具有生物學(xué)活性的藥物分子。
雖然蛋白質(zhì)的變復(fù)性有很長的歷史和研究，并且應(yīng)用到多肽和蛋白藥物的生產(chǎn)（比如胰島素），但工業(yè)化生產(chǎn)時的復(fù)性產(chǎn)率、變復(fù)性體積和各種添加劑的使用等都還有非常大的挑戰(zhàn)。“這很考驗經(jīng)驗，特別是在進(jìn)行工業(yè)級生產(chǎn)放大時，各種物理參數(shù)與實(shí)驗室的參數(shù)是有很大差別，因此，生產(chǎn)工藝需要長期的摸索和積累。”
依托這項工藝，質(zhì)肽生物首先極大程度上提高了單位產(chǎn)能，降低了工廠建設(shè)成本。以質(zhì)肽生物今年3月開工的泰州生產(chǎn)基地為例，基地總投資僅1.25億元，但司美格魯肽生物類似藥的年產(chǎn)量可達(dá)4000萬支。“即使按每支200元，低于原研藥50%的價格來計算，這就是80億元產(chǎn)值，約等于用1億元撬動了每年80億元的杠桿。”
2026年，諾和諾德的司美格魯肽原研產(chǎn)品在中國的專利到期后，市場上各類的GLP-1藥物將迎來第一個競爭爆發(fā)點(diǎn)。
“從商業(yè)化角度來講，我認(rèn)為me-too藥永遠(yuǎn)在銷售上無法與仿制藥競爭。”張旭家表示：“因為臨床研究和藥品上市后的推廣成本，特別是中小型Biotech與國際藥企的原研藥競爭，me-too 藥很難有競爭優(yōu)勢。me-too藥商業(yè)化的窗口期僅體現(xiàn)在原研藥專利到期前的有限時間。”
另一種可行的方式是創(chuàng)新迭代，開發(fā)下一代GLP1，超越當(dāng)前的最優(yōu)選手司美格魯肽，推出有足夠市場區(qū)分度的產(chǎn)品。如果將時間線拉長，以諾和諾德和禮來兩家企業(yè)先后上市的利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽三款GLP-1經(jīng)典產(chǎn)品來比較，度拉糖肽一周一次的給藥方式顛覆了傳統(tǒng)的每天用藥，上市第二年的銷售額是第一年的20倍；同樣是每周給藥一次的司美格魯肽由于上市較晚，最初的商業(yè)化情況其實(shí)并不突出，直到2021年率先拿下減重適應(yīng)癥后才迎來翻盤機(jī)會，并在2022年成為首個銷售額破百億美元的GLP-1產(chǎn)品。
司美格魯肽的生物類似藥產(chǎn)品反倒有可能借著原研藥的品牌光環(huán)謀得一條生路。張旭家認(rèn)為，尤其是在未來可能到來的集采之后，各方比拼的就是成本：“質(zhì)肽生物的生產(chǎn)工藝在業(yè)界同行中有成本優(yōu)勢，所以我很歡迎集采的到來。”
36氪獲悉，質(zhì)肽生物的司美格魯肽生物類似藥ZT001已于2022年10月在國內(nèi)獲批臨床，預(yù)計2026年專利期過后可實(shí)現(xiàn)同步上市。“雖然創(chuàng)新藥在資本市場備受矚目，我們當(dāng)初選擇做其實(shí)只是為了證明能達(dá)到和跨國藥企同樣的技術(shù)水準(zhǔn)。但它現(xiàn)在能讓我們實(shí)現(xiàn)自己造血，對企業(yè)現(xiàn)金流來講也是好事。”
在公司管線產(chǎn)品的開發(fā)上，質(zhì)肽生物表示“不會過多地考慮國內(nèi)卷不卷”，唯一的標(biāo)準(zhǔn)就是管線產(chǎn)品是否有創(chuàng)新，能否給患者帶來益處，在全球市場上是否有競爭力，“無論是做授權(quán)還是聯(lián)合開發(fā)，質(zhì)肽所有的創(chuàng)新藥都可以在國際市場上直面競爭”。
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