“制藥行業并不是零和游戲。”
9月9日，百圖生科北京中心實驗室落成暨免疫機器人發布戰略溝通會在京舉辦。
在溝通會上，百圖生科CEO劉維回答雷峰網提問時表示，“相反，創新藥企和主流藥企是合作關系。”
作為由百度創始人李彥宏、百度副總裁劉維發起成立的一家企業，百圖生科出身自帶光環。
然而，百圖生科也不可避免地被貼上“百度系”的標簽。但劉維向雷峰網介紹，百圖生科獨立于百度系之外，是一家創新藥企，而非互聯網公司。
值得注意的是，作為“造藥新勢力”的百圖生科，在成立近2年之后終于對外詳細闡述了其造藥思路。
據雷峰網了解，2021年，百圖生科與海淀區政府達成戰略合作，在海國投貝倫產業園區建設5000平米的百圖生科北京中心實驗室。
這也是百圖生科自蘇州工業園區研發中心6000平米實驗室之后，建設的又一個大型研發中心。
會上，百圖生科發布了自主研發的免疫機器人產品“ImmuBot”。這是一種通過生物計算引擎de novo設計的全新蛋白質藥物。
據劉維介紹，它可以實現傳統抗體藥物無法實現的復雜作用機制，從而為大量未被滿足的臨床需求提供新的解決方案。
在此前的媒體溝通會上，劉維就曾對ImmuBot免疫機器人下過定義——它既是一個平臺，也是一種藥物。
他表示，“每種藥物都是一個免疫機器人，進入人體后碰到不同的靶點能夠發揮不同的功能，同時，各種不同的免疫機器人藥物都是基于這一技術完成，相當于是一個研發平臺。
我們希望作為一個造藥新勢力尋求架構級的變革，通過整合、利用新技術，為患者帶來新的希望。”
作為具有18年前沿技術風險投資經驗的資深AI投資人，劉維自2011年起系統布局人工智能底層技術和行業應用，天使投資了曠視科技等上百家中美AI企業。
從2014年起，劉維即開始布局生物數據和計算產業，并在2017年擔任BV百度風投CEO開始，將生物計算作為BV的核心布局方向，在中美歐各地早期投資了40余家生物計算企業，涵蓋了3D病理、納米孔測序、單細胞測序、CRISPR、腦機接口等諸多前沿技術。
通過多年來投資前沿技術公司的經歷，劉維發現，主流藥廠的藥物研發流程不一定能發揮這些技術的最大價值。
“雖然有了前沿的技術，但如果我們作為CRO把這些技術賣給藥企，藥企不一定會做那么先進的藥物研發，生物計算等技術也很難觸達到藥企原有的藥物研發流程中。”
這是涉及到企業定位的問題，也是百圖生科決定自己做藥的邏輯所在。
換言之，百圖生科要走的，是一條和主流藥企完全不同的研發道路——生物計算驅動的藥物研發。
而百圖生科做的創新藥物并非是單個的藥物，而是平臺化的藥物，由此產生的藥物研發組合多達幾十、上百個，能夠實現更高的價值。
然而，國際知名藥企都是“百年老店”，從研發經驗和團隊建設等諸多方面，已經形成了成熟的模式。
作為一家成立近2年的公司，百圖生科靠什么來做藥？答案是AI。
從2016年以來，以深度學習為代表的AI，已經充分證明了自身在醫療領域的潛力。Alphafold的出現，也讓生物學家更愿意接受計算機和理論的研究方法。
然而，先進的AI技術應用到藥物研發鏈條上也存在很高的門檻：不論是數據的獲取，還是數據計算與分析，都需要投入大量的成本。
長期以來，高昂的生物實驗費用、漫長的試驗周期以及數目龐大的數據計算量一直是企業進行AI制藥過程中的阻礙。
對主流藥企來說，這條路意味著不成正比的風險與收益。
因此，百圖生科要做的，是試圖將互聯網行業快速迭代、快速循環的組織方法和系統工程能力，以及AI模型快速迭代的能力融合進生物制藥當中，加速探索未知世界的過程。
過去十余年來，基礎的半導體、新材料等行業的快速發展，使生物行業出現了許多經過單點驗證的先進技術，這正是百圖生科切入這項業務的時機。
在劉維看來，這些單點技術很多都已成熟，但還缺乏一個真正的整合者。
“我們整體的定位還是做藥物的early discovery。百圖生科參與完成藥物的早期研發后，當進入臨床申報階段時，就會將藥物授權給其他企業，與國內外大型藥廠的臨床、市場渠道優勢互補。”
這并不是一件容易的工作，制藥是一個系統性的工程，從靶點發現到藥物設計的全鏈條，要圍繞前沿的生物技術、數據技術、計算技術整合起來，“這是一個十項全能的游戲”。
為了實現這一目標，過去一年中劉維組建起了強大的研發團隊，成員中包括十余位中國科學院、中國工程院、美國工程院的院士或者會士，以及近一百名博士出身的科學家。
團隊成員參與過一百余種新藥物的研發，發表過兩千余篇高質量論文。
除了自身在產業鏈中的定位，百圖生科還做了一件重要的事情：確定一個具體的發力方向——免疫性疾病。
本次發布會上，免疫機器人“ImmuBot”不是一個倉促上馬的項目。早在其2021年5月主辦的首屆中國生物計算大會上，百圖生科就發布了“免疫圖譜卓越計劃”。
會上，百圖生科宣布將與合作伙伴共同開發免疫圖譜，為生物計算行業生態搭建基礎設施。
彼時百圖生科就已經規劃，依托自身生物計算平臺和新藥發現能力，通過技術+投資，與主流藥廠和創新藥廠進行合作，共同開發新藥。糖心vlog
百圖生科的投資版圖覆蓋國內外多家生物制藥企業，如Abintus Bio、Atomwise、百奧智匯、宸安生物等。
百圖生科生態投資版圖
從患病群體看，全球范圍內免疫系統疾病患者人數超10億。
其中有數千萬的腫瘤患者，由于免疫系統無法有效激活，導致腫瘤疾病發生發展和加速；還有數億名自身免疫性患者，由于免疫細胞錯誤地攻擊人體正常組織，深受潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、1型糖尿病等疾病困擾。
這是一個龐大的市場。在國內，2020年僅系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎患者分別高達103萬人和600萬人。
預計國內自身免疫性疾病2025年整體市場規模將達到87億美元，2030年市場規模將達到247億美元。
“這個市場本質上是同一種作用機制，即都是由于人體免疫系統的失調。”劉維介紹，“這也是過去十年間腫瘤免疫治療快速發展，PD1類藥物產生非常好的市場效應的原因。”
目前的抗體藥物多是以單一或者兩三個靶點，在全身范圍內尋找細胞上的蛋白，讓藥物與蛋白做親和，以簡單的抗體機理為主。
然而，由于人體免疫系統的復雜性，僅靠單一靶點的調控通常難以治愈疾病。
“在免疫治療這一整個非常有前景的市場中，藥物的實際有效性并不足1%，很多患者無藥可用，或者只是延長幾個月的生命，就會產生耐藥性。”
人體的免疫系統中包含數十種免疫細胞，在不同的微環境中會表現出不同的狀態，每個免疫細胞含有上萬種不同的蛋白質，其復雜的變化與相互作用關系共同構成了免疫細胞的功能，進而決定了免疫系統的功能。
所以，“當我們談到解碼免疫時，面臨著上萬億種復雜空間。百圖生科要做的，就是破譯這一復雜場景。”
如上文所言，數據是AI研究的核心。致力于免疫系統疾病藥物研發的百圖生科如何解決數據問題？
劉維稱，這是一個“悖論”，更早進入藥企視線的小分子藥物雖然積累了更多的實驗數據，但建立在他人數據上的藥物研發，進入市場后其競爭力與患者價值將非常有限；做創新藥物，則要面臨沒有數據的問題。
百圖生科選擇了第二條路。
為了解決數據難題，百圖生科成立以來花費了大量精力，為數據的采集與處理做準備。
百圖生科實驗室自有設備拍攝的高內涵細胞視覺數據
首先，百圖生科引入新的多組學生物數據的采集手段，獲取數量更多、更加精準的數據。
例如在靶點發現領域使用單細胞技術、在蛋白質領域使用各種高分辨率的蛋白觀測和性質測定技術、通過基因編輯技術對細胞進行擾動以產生更精細化的數據。
其次，百圖生科引入新型生物專家，確保應用的新生物技術正常產生與處理數據。
第三，百圖生科通過新技術的應用與改造，對多根數據軸所產生的數據進行疊加和驗證。
在百圖生科的免疫模擬系統中，不僅使用傳統的生物的手段去測免疫細胞，同時還引入了機器視覺的方法對免疫細胞進行觀測，通過多種疊加的生物傳感的手段，來獲得更精準的生物數據。
最新的北京中心實驗室落成以后，百圖生科已經在北京、蘇州、硅谷建立了三個研發中心和上萬平米的高通量實驗室。
“我們做的是在世界上、在生物領域首創的大規模人體類免疫系統或器官，具有非常大的領先性。”劉維介紹，百圖生科通過大量先進的生物技術實現在體外對于人體免疫系統的復制。
利用基因編輯技術對人體免疫細胞進行編輯，將多種免疫細胞混合，模擬人體免疫系統的情況，形成高通量人體免疫模擬實驗系統。
該系統產生的實驗數據是百圖生科高通量干濕閉環實驗的核心。
“生物計算的核心不僅是要創造新的生物數據，還要用計算將這些生物數據利用好。”劉維介紹。
利用生物計算引擎，百圖生科將藥物研發的傳統流程進行了優化，大部分的研發步驟通過AI引擎在虛擬空間內進行，提高研發效率。
高通量試驗系統做藥物研發，首先要進行干實驗，通過空間設計研發出免疫機器人的彈頭、傳感器等構件，選定免疫機器人構型，將構件與免疫機器人進行不同組合，形成多種免疫機器人藥物。
在濕實驗環節，通過生物計算引擎對組合出的候選免疫機器人進行藥物功能、藥物可開發性等多參數評估，從中篩選出成功率最高的免疫機器人，再以蛋白打印的方式將這一虛擬預測的序列變成實體蛋白，回到實驗室中進行高通量實驗，通過多個輪次的循環，最終選出拼接最好的免疫機器人藥物。
以百圖生科目前的技術能力，可以支撐數十個藥物研發項目同時進行。
按照劉維預期，百圖生科北京中心實驗室未來每年將產生上億組數據，為高通量干濕閉環提供重要回路。
解決數據難題后，百圖生科的藥物研發工作日趨完善。那么如何理解這次發布的免疫機器人？
劉維將免疫機器人比喻為樂高積木，具體而言，把已預置好的免疫調控彈頭、傳感器、控制器、不同功能的“底座”等進行構件組裝，嘗試通過多構件開發、多構件復用的方式，降低藥物開發成本，平衡精準藥物與開發成本間的矛盾，為小病種免疫疾病帶去更多可能。
百圖生科希望通過免疫機器人創新藥物重編免疫系統，治愈那些令現有抗體藥或小分子藥物束手無策的免疫系統疾病。
當lmmuBot免疫機器人進入人體后，所攜帶的藥物構建在遇到不同的對應靶點時將分別發揮作用，可以進行精準調控。
這款藥物具有四個典型特點。
首先，其藥物彈頭具有突出的高性能。
人體內的蛋白質具有多種不同形態以及不同的可結合表位，藥物在以不同方式與同一個靶點結合時會觸發不同的功能，藥物彈頭不但能與目標靶點結合，并且能夠精準有效地調控靶點及其發揮的功能。
其次，lmmuBot免疫機器人是一款組合多靶向的藥物。
在疾病治療過程中，僅僅用少數幾個靶點區分疾病組織與非疾病組織或是調控免疫系統時，其準確性往往不足，而lmmuBot免疫機器人目前每款藥物能夠兼容四個、六個或八個以及更多數量的靶點，未來將擴展至兼容數十個不同靶點。
通過數十個靶點組合使藥物具有更加精準的特異性和有效性，覆蓋與免疫系統疾病相關的大部分靶點。
第三，lmmuBot免疫機器人是編程式控制。
目前的蛋白質、抗體類藥物具有一定的精準性，進入人體后針對相應的某個靶點進行作用，但這樣的程度對于疾病治療來說遠遠不夠。
通過機器人技術平臺，lmmuBot免疫機器人實現了更復雜的編程式控制。
人體內的靶點在疾病微環境或腫瘤微環境中時，除蛋白質外還存在某些特有的細胞因子和酶，機器人藥物通過傳感器感知和響應這些靶點的特異性，遇到不同的靶點時激活不同藥物，兼容不同病人的病情。
第四，lmmuBot免疫機器人是構件式組裝的藥物，通過組裝不同的藥物構件完成不同的功能預置。
免疫機器人常用的特異性彈頭Seeker，能夠精準地找到疾病特異性組織。按照功能設計，激活不同免疫細胞的調控彈頭，或是多個免疫調控彈頭相組合，共同對不同的免疫細胞進行功能調控。
“我們正在全力以赴地做一種突破創新性的藥物。”劉維打了個比方，“像SpaceX造新型可回收火箭一樣，它能夠實現的功能與傳統的火箭不同，我們的ImmuBot與傳統的藥物也不盡相同，因此往往需要很新技術和很長的研發周期。”
對于免疫機器人的研發和應用，百圖生科的實現策略，劉維稱之為“百圖之道”。
百圖生科利用免疫機器人這一技術平臺，構建了一個大型的創新藥物資產組合“Denove Portfolio”，包含靶點發現、構件倉庫、藥物管線三個環節。
在“Denove Portfolio”的背后，是百圖生科的構建的AI大模型驅動的生物計算引擎。
而大模型的燃料，正是百圖生科通過收集、加工以及與臨床機構、藥企合作產生的數據，構建出的上萬億關系的多組學免疫圖譜。
百圖生科利用AI大模型消化大量數據，推演人體免疫系統的運作規律，并通過實驗進行驗證，從而對免疫系統進行大規模精準建模，找到復雜的靶點規律。
生物計算引擎的負責人、百圖生科首席AI科學家宋樂在溝通會上介紹，這一體系的核心是千億級大規模的生物預訓練模型——xTrimo免疫大腦，“不但能夠精細化整理免疫知識圖譜中的信息，還可以與高通量閉環進行交互迭代提升模型。”
宋樂介紹，生物計算領域有蛋白質單序列、蛋白質相互作用、細胞層面、細胞系統層面四層不同的信息，而該訓練模型內部同樣具有四層嵌套大規模訓練模型體系。
百圖生科首席AI科學家宋樂
最內層的模型吸收蛋白質序列信息，對蛋白質的結構、性質進行預測；
第二層模型吸收蛋白質與蛋白質、蛋白質與其他分子之間相互作用的數據，進行蛋白質相互作用復合物結構預測、抗體抗原結合表位預測以及結合的親和力預測等問題；
第三層是更大尺度的細胞層面的建模，同時考慮蛋白質相互作用、蛋白質對基因表達調控的功能關系，預測細胞在擾動以及組合擾動的情況下發生的變化；
在單個細胞建模之上，最外層模型要考慮復雜的免疫系統以及免疫系統和腫瘤或其他環境的相互作用，需要引入大量細胞之間的相互通信、細胞和環境之間相互作用的數據，從而更好地預測免疫系統對擾動的響應。
這也正是生物計算的特殊之處。
互聯網大規模訓練模型通常是自然語言模型，而生物計算模型的四層系統是嵌套體系，預測出的結果可以嵌套使用，下層的預測和產生的表征可以幫助提升上層模型的預測。
在免疫機器人技術平臺、生物計算引擎等的支撐下，百圖生科的創新藥物資產組合“Denove Portfolio”版圖不斷擴大。
據介紹，目前百圖生科已有十余個靶點挖掘項目、三十余個構件項目、十余個藥物研發項目正在進行，其中包含中國高發的胃癌、肝癌、結直腸癌等多個病種組織的特異性彈頭，以實現更精準的靶向治療。
此外，百圖生科還研發了近十種創新的免疫細胞彈頭，除常見的T細胞品類之外，還有大量的NK等比較有特點的免疫細胞。
利用開發者平臺，百圖生科與國內外的多家大中型藥企聯合開發了多款疾病品種藥物。
劉維總結，百圖生科在做的，就是“用大科學裝置建模免疫系統，de novo設計全新的蛋白質藥物”。
“百圖生科的大科學裝置，不僅能夠服務于自身的模型訓練，我們也希望它能夠作為一個平臺，為行業中眾多藥物研發伙伴提供幫助。”
如今，百圖生科已經構建起大規模創新藥物組合，背后依托大規模AI生物計算引擎和卓越開發者生態平臺，“我們希望這些東西聯合起來，能夠變革first in class藥物研發模式。”
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